随着肿瘤免疫治疗逐渐成为目前临床靶向药物研发的重要方向之一，越来越多的肿瘤免疫治疗基因靶点进入研发视野，PD-1、PD-L1靶点无疑是目前最为火热的原研药研发聚焦点，大量已上市及在研的PD-1/PD-L1抑制剂都取得了不错的临床疗效。

除PD-1免疫抑制信号通路外，还存在着另一条CTLA-4也属于免疫检查点信号通路。目前临床应用的CTLA-4抑制剂，包括百时美-施贵宝公司的伊匹单抗（Ipilimumab）及阿斯利康研发的Tremelimumab在内，都已广泛应用于肿瘤免疫治疗，积累了大量的临床应用经验。

什么是CTLA-4抑制剂？

与大家熟知的PD-1/PD-L1免疫抑制机制不同，PD-1/PD-L1抑制剂带来的PD-1信号通路阻断机制，实际上应属于免疫正常化治疗。然而CTLA-4抑制剂往往带来的是免疫增强作用，即提高机体免疫细胞杀伤作用，因此往往带来更多的毒副作用。2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者之一JamesP. Allison率先提出免疫检查点的概念，并在动物试验中首次证明CTLA-4抗体能够增强抗肿瘤免疫反应。

CTLA-4即细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4，是一种白细胞分化抗原，是T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）上的一种跨膜受体，其作为免疫检查点起作用并下调免疫应答。CTLA-4通过与抗原细胞表面的受体结合，从而起到开关作用，终止免疫反应。而CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4分子，则能使T细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。

第一款CTLA-4抑制剂问世

2011年3月25日美国食品药品监督管理局（FDA）批准通过百时美-施贵宝公司生产的伊匹单抗（Ipilimumab），用于治疗不能手术切除的晚期黑色素瘤，并在15年10月份批准其作为辅助治疗药物用于III期黑色素瘤患者。该药通过阻滞CTLA-4与B7分子配体结合，进而保障T细胞的活化和增殖，最终实现抗肿瘤作用。

在2017美国食品药品监督管理局（FDA）进一步批准伊匹单抗用于12岁及以上年龄患者，治疗不可切除或转移性黑色素瘤。该药通过FDA审批主要基于其III期临床试验，中位随访 5 年 4 个月，伊匹单抗组5年的无复发生存率达到40.8%，5年的总生存率达 65.4%。

伊匹单抗令人诟病的副作用

尽管该药在临床试验阶段显示出较好的总生存率，并与对照组相比有明显的临床疗效提升，但伊匹单抗在临床应用时，常见有皮疹、腹泻、疲劳、瘙痒、头痛、体重下降和恶心等副作用。伊匹单抗还能在消化系统、肝脏、皮肤、神经系统及产生激素的腺体内引起自体免疫性疾病。

这主要是因为前面提到的CTLA-4靶点的特殊性，其抑制剂造成免疫提升作用诱发了临床毒副反应。由于使用伊匹单抗具有潜在的致命性免疫介导副作用及不同寻常的严重副作用，所以该药通过审批的标签中包含了一项黑框警告，以告知患者有关该药物的潜在副作用。

CTLA-4抑制剂的二当家 | Tremelimumab的出现

2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）为阿斯利康CTLA-4抑制剂单克隆抗体Tremelimumab授予孤儿药资格，用于恶性间皮细胞瘤治疗。间皮细胞瘤作为一种罕见的侵袭性癌症，目前临床治疗尚缺乏有效治疗药物，对于晚期恶性间皮细胞瘤患者而言，该药出现填补了这个恶性罕见癌症的临床治疗空白。除了作为一款单方药物被研究用于治疗间皮细胞瘤之外，Tremelimumab大量参与这对其他癌种的临床联合用药试验。

中国CTLA-4的研究现状

目前中国企业在CTLA-4靶点方向的在研药物均处于一期或二期临床，还没有进行临床三期试验的记录，国产CTLA-4抑制剂距离成功上市成为有竞争力的产品还有不短的路要走。国内企业研发的此类药物类型涉及到单抗、双抗和CAR-T细胞疗法等多种类。未来对于CTLA-4抑制剂的研发重点将会集中在其临床使用安全性，用以解决已上市产品Ipilimumab较多的副作用及临床不良反应记录。

必须承认的是，现有的CTLA-4抑制剂在单药使用治疗实体瘤时，仍旧存在应答率有限以及耐药等问题。据相关文献显示，FDA已批准Ipilimumab 与Nivolumab以开展用于治疗黑色素瘤、晚期肾细胞癌、MSI-H或dMMR转移性结直肠癌的临床联合用药试验。

可以预见的是，未来CTLA-4抑制剂新适应症的主要研究热点，在一定程度上将会转向与PD-1/PD-L1药物、临床化疗的联用治疗方案研究。