隨着腫瘤免疫治療逐漸成爲目前臨牀靶向藥物研發的重要方向之一，越來越多的腫瘤免疫治療基因靶點進入研發視野，PD-1、PD-L1靶點無疑是目前最爲火熱的原研藥研發聚焦點，大量已上市及在研的PD-1/PD-L1抑制劑都取得了不錯的臨牀療效。

除PD-1免疫抑制信號通路外，還存在着另一條CTLA-4也屬於免疫檢查點信號通路。目前臨牀應用的CTLA-4抑制劑，包括百時美-施貴寶公司的伊匹單抗（Ipilimumab）及阿斯利康研發的Tremelimumab在內，都已廣泛應用於腫瘤免疫治療，積累了大量的臨牀應用經驗。

什麼是CTLA-4抑制劑？

與大家熟知的PD-1/PD-L1免疫抑制機制不同，PD-1/PD-L1抑制劑帶來的PD-1信號通路阻斷機制，實際上應屬於免疫正常化治療。然而CTLA-4抑制劑往往帶來的是免疫增強作用，即提高機體免疫細胞殺傷作用，因此往往帶來更多的毒副作用。2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者之一JamesP. Allison率先提出免疫檢查點的概念，並在動物試驗中首次證明CTLA-4抗體能夠增強抗腫瘤免疫反應。

CTLA-4即細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4，是一種白細胞分化抗原，是T細胞（胸腺依賴性淋巴細胞）上的一種跨膜受體，其作爲免疫檢查點起作用並下調免疫應答。CTLA-4通過與抗原細胞表面的受體結合，從而起到開關作用，終止免疫反應。而CTLA-4抑制劑通過抑制CTLA-4分子，則能使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞。

第一款CTLA-4抑制劑問世

2011年3月25日美國食品藥品監督管理局（FDA）批准通過百時美-施貴寶公司生產的伊匹單抗（Ipilimumab），用於治療不能手術切除的晚期黑色素瘤，並在15年10月份批准其作爲輔助治療藥物用於III期黑色素瘤患者。該藥通過阻滯CTLA-4與B7分子配體結合，進而保障T細胞的活化和增殖，最終實現抗腫瘤作用。

在2017美國食品藥品監督管理局（FDA）進一步批准伊匹單抗用於12歲及以上年齡患者，治療不可切除或轉移性黑色素瘤。該藥通過FDA審批主要基於其III期臨牀試驗，中位隨訪 5 年 4 個月，伊匹單抗組5年的無復發生存率達到40.8%，5年的總生存率達 65.4%。

伊匹單抗令人詬病的副作用

儘管該藥在臨牀試驗階段顯示出較好的總生存率，並與對照組相比有明顯的臨牀療效提升，但伊匹單抗在臨牀應用時，常見有皮疹、腹瀉、疲勞、瘙癢、頭痛、體重下降和噁心等副作用。伊匹單抗還能在消化系統、肝臟、皮膚、神經系統及產生激素的腺體內引起自體免疫性疾病。

這主要是因爲前面提到的CTLA-4靶點的特殊性，其抑制劑造成免疫提升作用誘發了臨牀毒副反應。由於使用伊匹單抗具有潛在的致命性免疫介導副作用及不同尋常的嚴重副作用，所以該藥通過審批的標籤中包含了一項黑框警告，以告知患者有關該藥物的潛在副作用。

CTLA-4抑制劑的二當家 | Tremelimumab的出現

2015年，美國食品藥品監督管理局（FDA）爲阿斯利康CTLA-4抑制劑單克隆抗體Tremelimumab授予孤兒藥資格，用於惡性間皮細胞瘤治療。間皮細胞瘤作爲一種罕見的侵襲性癌症，目前臨牀治療尚缺乏有效治療藥物，對於晚期惡性間皮細胞瘤患者而言，該藥出現填補了這個惡性罕見癌症的臨牀治療空白。除了作爲一款單方藥物被研究用於治療間皮細胞瘤之外，Tremelimumab大量參與這對其他癌種的臨牀聯合用藥試驗。

中國CTLA-4的研究現狀

目前中國企業在CTLA-4靶點方向的在研藥物均處於一期或二期臨牀，還沒有進行臨牀三期試驗的記錄，國產CTLA-4抑制劑距離成功上市成爲有競爭力的產品還有不短的路要走。國內企業研發的此類藥物類型涉及到單抗、雙抗和CAR-T細胞療法等多種類。未來對於CTLA-4抑制劑的研發重點將會集中在其臨牀使用安全性，用以解決已上市產品Ipilimumab較多的副作用及臨牀不良反應記錄。

必須承認的是，現有的CTLA-4抑制劑在單藥使用治療實體瘤時，仍舊存在應答率有限以及耐藥等問題。據相關文獻顯示，FDA已批准Ipilimumab 與Nivolumab以開展用於治療黑色素瘤、晚期腎細胞癌、MSI-H或dMMR轉移性結直腸癌的臨牀聯合用藥試驗。

可以預見的是，未來CTLA-4抑制劑新適應症的主要研究熱點，在一定程度上將會轉向與PD-1/PD-L1藥物、臨牀化療的聯用治療方案研究。