《自然》：揭示褪黑素受體結構，讓睡個好覺不再是夢

摘要：雖然過去的研究讓科學家知道，MT1受體在控制節律方面發揮重要作用，MT2受體與體內褪黑素的週期變化活性緊密相關。科學家們希望針對褪黑素通路開發更安全有效、特異性強的藥物幫助治療睡眠障礙，可是褪黑素作用於受體的機制一直以來如同迷霧，給藥物設計造成困難。

來源：學術經緯

褪黑素的大名，很多人並不陌生。這種天然激素可以調節人體生物鐘，因此有不少人在試圖改善失眠或倒時差的時候求助於非處方的褪黑素補充劑。科學家們希望針對褪黑素通路開發更安全有效、特異性強的藥物幫助治療睡眠障礙，可是褪黑素作用於受體的機制一直以來如同迷霧，給藥物設計造成困難。

撥雲見日的時刻終於到了！近期，頂尖學術期刊《自然》同時上線的兩篇論文中，由著名結構生物學家、美國南加州大學的Vadim Cherezov教授領銜的國際團隊，利用X射線自由電子激光（XFEL），首次揭示人類兩種褪黑激素受體的三維結構。“我們希望把結構信息提供給其他研究人員，讓他們用來設計新的藥物分子或者研究患者體內這些受體的突變。”共同通訊作者Cherezov教授說。

▲兩項研究的共同通訊作者Vadim Cherezov教授（圖片來源：南加州大學官網）

褪黑素，調節生物鐘的重要激素

在我們每個人的大腦中，有一個叫作“松果體”的結構製造和分泌褪黑素。理想情況下，隨着太陽東昇西落，天色亮了又暗，眼睛和大腦感知到自然光的變化，會讓松果體產生的褪黑素水平隨之變化，於是我們在夜幕降臨後被睡意裹挾，天光大亮時欣欣然醒來。

然而，現代社會跨時區的長途旅行、夜以繼日的工作安排、幾乎24小時不停歇暴露在人造藍光光源下的網絡社交，我們的體內計時員難免陷入混亂。晝夜節律被擾亂的後果不可輕視，它可能導致精神、代謝、腫瘤等各種疾病。很多針對失眠、異常生理節律以及情緒障礙的藥物開發便瞄準了褪黑素的兩種受體。

褪黑素結合的受體有兩種，MT1和MT2。過去的研究發現，人體許多部位，包括大腦、視網膜、心血管系統、肝、腎、脾和腸道都有這兩種褪黑素受體。廣泛的分佈意味着，褪黑素的施加或缺乏會影響多項人體功能。

雖然過去的研究讓科學家知道，MT1受體在控制節律方面發揮重要作用，MT2受體與體內褪黑素的週期變化活性緊密相關。但不瞭解兩種受體蛋白更特異的差別，就很難設計選擇性靶向MT1受體而不影響MT2的藥物。

G蛋白偶聯受體（GPCR），藥物研發的“寵兒”

褪黑素受體屬於一類叫作G蛋白偶聯受體（GPCR）的跨膜蛋白。人體細胞已知的GPCR大約有800個，它們在細胞表面負責傳遞信號，對細胞的生理和病理過程都發揮重要的作用，被認爲是最重要的藥物治療靶點之一。

但描繪GPCR蛋白質分子的三維結構向來是對生物物理學家的挑戰。X射線晶體學是科學家們常採用的方法。這種方法往往需要蛋白質先長出足夠大的晶體才能獲得高分辨率的圖像結構。在此次的兩篇論文中，科學家們採用了獨特的方法來解決生長晶體和收集X射線衍射數據的問題。

表達純化的受體被放置在一種膜狀凝膠中，由凝膠支持晶體在膜環境中生長。然後，研究人員採用一種特製的注射器，讓微晶體形成一股細細的晶體流，用X射線對其掃描。得到的晶體儘管尺寸微小，但藉助於斯坦福直線加速器相干光源（LCLS）的X射線，利於其超高亮度、飛秒脈衝等特性，研究人員避免了晶體在光源下受到輻射損傷的問題，成功收集到晶體數十萬張散射圖像，從而確定受體的三維結構。

採用同樣的方法，研究人員還測試了受體數十種突變體的結構，以加深對受體工作機制的理解。