开疆拓土！继肝细胞癌之后，纳武利尤单抗再次拿下胃癌适应证。

新十年的全球生物医药竞争格局正在被进一步重塑。其中，最吸引目光的跨国生物医药巨头，当属顺利完成制药史上最大并购的百时美施贵宝（BMS）。

据Evaluate Pharma预测，完成并购后的BMS将以绝对优势登顶肿瘤学，成为新霸主。作为BMS的王牌肿瘤产品，全球首个获批的免疫肿瘤药物——伊匹木单抗（又称Y药）和全球首个获批的PD-1抑制剂——欧狄沃（通用名：纳武利尤单抗，又称O药）的问世，使癌症治疗正式进入了免疫时代。2018年，这两款药物开发所基于的早期研究双双被授予诺贝尔奖。至今，纳武利尤单抗已在全球获批11个瘤种，而其与伊匹木单抗的“免疫双子星”联合治疗方案也已在全球获批4个瘤种。

2020年，两个适应证“收割机”仍在开疆拓土。3月11日，纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗方案获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。同日，BMS又把纳武利尤单抗带入了年新增50万患者的中国胃癌市场。那么，对于胃癌这道中国第一大消化道肿瘤“难题”，BMS是如何一步步对上“中国胃口”的呢？

胃癌适应证的中国市场价值

近日，纳武利尤单抗已正式获得中国国家药品监督管理局批准用于既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。这是继非小细胞肺癌、头颈部鳞癌之后，纳武利尤单抗在中国获批的第三个适应证。至此，纳武利尤单抗成为了在中国获批瘤种最多的免疫肿瘤药物。

作为中国首个胃癌免疫肿瘤药物，也是目前唯一经III期临床研究证实能够为中国胃癌患者带来生存获益的PD-1抑制剂，纳武利尤单抗获批胃癌适应证的市场价值和意义在中国尤其重大。

中国人口占全球约20%，但中国胃癌的发病数与死亡数却分别占了全世界的44%和50%。在中国，胃癌已是仅次于肺癌的第二大癌种，近八成中国胃癌患者在确诊时已是进展期；而对于进展至不可手术切除的患者而言，可选择的治疗方案极少且疗效存在局限。这就是中国面临的胃癌诊疗现状。很显然，巨大的临床缺口之下所蕴藏的市场潜力是不言而喻的。

近年来，医学界将胃癌“后线缺药”的突破口主要寄托在了免疫肿瘤治疗。但随着PD-1抑制剂在胃癌上的几项令人瞩目的III期临床研究均未能达到首要及主要临床终点，学界不禁开始重新审视，胃癌破局究竟谁主沉浮？

幸好，全球首个启动的胃癌免疫肿瘤治疗Ⅲ期临床试验ATTRACTION-2结果给了大家信心。该研究旨在评估纳武利尤单抗治疗不可切除、经治晚期或复发性胃及胃食管连接部腺癌的有效性及安全性，结果显示：

• 与对照组相比，纳武利尤单抗一年生存率翻倍，达27.3% [1] ；

• 经纳武利尤单抗治疗缓解患者，中位生存期超2年^[1]；

• 纳武利尤单抗不良反应发生率低且可控。

更让中国医患加码信心的是，ATTRACTION-2研究纳入的人群均为东亚（包括日本、韩国和中国台湾）患者。该研究中的亚组结果显示，中国台湾人群数据与整体人群结果相一致。与对照组相比，纳武利尤单抗可显著降低死亡风险达51%^[2]（整体人群中，纳武利尤单抗降低38%^[1]死亡风险），明确了其对中国胃癌患者的附加价值。

逐鹿“中”原的下一个必争之地

对于BMS来说，在中国再次抢占先机，拿下中国第二大癌症胃癌，是其竞争策略中至关重要的一步。尽管是免疫疗法的开创者，但从整体上看，国内外多款免疫肿瘤药物“诸侯割据”的局面已不可避免。

在中国，除了第一大瘤种肺癌，消化道肿瘤将是下一个必争之地。

中国被称为“消化道肿瘤大国”——中国死亡率最高的五大癌种中，消化道肿瘤占据四个（图1）。消化道肿瘤在中国不仅发病率高，且确诊时疾病分期多数为晚期，传统的治疗手段又极其有限。

图1. 中国死亡率最高的五大癌种中，消化道肿瘤占据四个

除了刚刚获批的晚期胃癌适应证，公开信息显示，BMS在消化道肿瘤的临床研究方面已有了实打实的全面布局。除了有覆盖亚洲与中国人群的胃癌、肝癌、食管癌数据实现“本土立足”，还有多个大规模III临床研究正在进行中。此外，“免疫双子星”纳武利尤单抗与伊匹木单抗的联合疗法在肝癌、结直肠癌中的表现也颇具潜力。尽管本土与跨国公司在消化道免疫肿瘤市场的竞争才刚刚开始，但显然，BMS已经有了优势筹码。

全球管线版图下的中国展望

事实上，刚刚完成并购的BMS，手里的王牌产品远不止免疫肿瘤药。

目前，BMS拥有3款全球排名前五的畅销药物——除了纳武利尤单抗，还有多发性骨髓瘤药物Revlimid（通用名：来那度胺）和抗凝血药物Eliquis（通用名：阿哌沙班），2019年合计销售接近270亿美元。

2019年10月，EvaluatePharma发布的一份报告显示，基于纳武利尤单抗以及重磅免疫调节剂来那度胺的推动，在2021-2023年期间，BMS的肿瘤药物销售额每年将超300亿美元。如果这一预测一旦实现，将是第一次有公司能够打破300亿美元这一抗癌药的销售数据壁垒。

此外，BMS在肿瘤、免疫领域也已拥有多个具有重磅炸弹潜力的管线资产，包括多发性硬化症药物Ozanimod、红细胞成熟剂Reblozyl（通用名：Luspatercept-aamt）、高度选择性JAK2抑制剂Inrebic（通用名：Fedratinib）、CAR-T疗法bb2121、CAR-T疗法lisocel（JCAR017）等。

其中，Fedratinib、Luspatercept-aamt分别在2019年8月和11月获得美国FDA批准上市。Luspatercept-aamt更是美国FDA批准的首个治疗β地中海贫血相关贫血药物，同时是首个也是唯一一个红细胞成熟剂。

未来两年内，BMS全球计划有8项重要研究突破，包括将“免疫双子星”纳武利尤单抗与伊匹木单抗联合治疗扩展到一线非小细胞肺癌；在未来一到两年内在血液学市场上推出四种产品，并在免疫和炎症治疗领域推出TYK2抑制剂和Ozanimod两种产品，预计六种产品潜在营收超过150亿美元。

图2. 除了即将上市的产品，BMS还有极具潜力的早期管线

在如此强劲的全球管线版图下，如何以己之长，进一步加速将创新药物带入中国，并应对中国这个战略市场风云变化的医药商业环境，以实现更具优势的本土化商业运营，是BMS赢得中国市场的关键。

商业环境巨变之下的本土征途

对于跨国制药公司而言，在中国市场环境中必须要面对两个重大命题——在监管、市场、医保新政等改革所带来的新竞争环境下，本土化运营应当如何实践；以及增长势能进一步释放后的中国市场在公司战略中应当如何定位。

新商业环境对本土化的进阶要求

如今的中国市场环境对于本土化的要求已经上升到了前所未有的高度，如何真正关注本土市场患者的需求，如何为整个医疗系统解决疾病和经济负担等成为了本土化的进阶命题。

来看看纳武利尤单抗的中国之路。首先，BMS选择了中国第一大癌症肺癌，作为纳武利尤单抗在中国的首个申请适应证；此外，BMS重视本土数据，因地制宜地为中国患者获益提供确凿证据——其肺癌适应证的获批是基于一项以中国患者为主的关键、随机III期CheckMate-078研究，因总生存获益显著而得以提前终止。在获得国家药品审评中心（CDE）优先审评资格后，BMS仅用了7个月就完成了纳武利尤单抗肺癌适应证的中国上市申请，成为中国首个获批上市的免疫肿瘤药物。

上市后，其在可及性方面的举措也彰显了“以患者为中心”：符合中国国情的定价策略、由中国癌症基金会推出的“纳武利尤单抗患者援助项目”以及地方商业补充医疗保险等。作为首个也是目前唯一有证据表明可以为中国二线非小细胞肺癌患者带来药物经济学价值的PD-1抑制剂，纳武利尤单抗不仅使患者实现长期生存成为可能，更能帮助患者有效控制总体治疗成本、节省医疗资源、减少国家的疾病负担。

实际上，所有拥有PD-1药物的企业都清楚它在适应证上的潜力，但在推进什么适应证的问题上总存在优先级，各家给出的答案也不尽相同，有的以大适应证市场为优先，也有的以较容易获批的适应证为优先。BMS则是选择了“以临床亟需且未被满足的治疗需求”为导向，截至目前已成功拿下中国前两大癌症。

中国市场势能进一步释放，中国业务成为核心驱动力

自中国加入世界贸易组织（WTO）以来，跨国制药公司在中国的营收年均以超高的双位数增长，中国在各家的财报中都被描述为“新兴市场”。

近年来，全球化的趋势甚至人类命运共同体的概念正深入人心，在人类生命健康的生物医药产业尤其如此。因而，随着中国市场势能的进一步释放，“新兴市场”的定位似乎已经过时，而是应当定位成更受重视的“战略性高增长市场”。

在此形势下，针对中国市场的本土化布局就显得格外重要。

据了解，在产品线布局上，BMS目前已在中国开展了超过30项免疫肿瘤的临床研究，这些研究涵盖了PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂以及IDO抑制剂；除此之外，在血液肿瘤方面，BMS在中国有4个临床试验正在进行中，涵盖急性髓性白血病、淋巴瘤和骨髓纤维化这三大高发肿瘤；在免疫学方面，BMS在中国有6个正在进行的临床试验，包括银屑病、克罗恩氏病和狼疮性肾炎等。

在前瞻性的战略重视和深入性的本土化布局之下，BMS的产品管线和正在一步步对准“中国胃口”。

参考文献

[1]Chen L-T. et al. A phase 3 study of nivolumab in previously treated advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (ATTRACTION‑2): 2‑year update data [J]. Gastric Cancer 2019(19).

[2]Chao Y, et al. Nivolumab in Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Refractory to, or Intolerant of, at Least Two Previous Chemotherapy Regimens: a Taiwanese Subgroup Analysis of ATTRACTION-2 Study. Presented at the GEST (2019) Gastroenterological Society of Taiwan - 2019 Annual Meeting