摘要：▲ 钟文昭教授解读：研究设计选取了手术术后病理淋巴结转移（II-IIIA期 N1-N2）EGFR突变阳性的患者人群，对比吉非替尼术后靶向辅助治疗 vs. 辅助化疗（长春瑞滨联合顺铂），是一项头对头比较的III期RCT临床研究。▲ 钟文昭教授解读：ADJUVANT研究提示，DFS改善，潜在的OS获益使辅助靶向可能成为优选策略。

无病生存（DFS）改善、潜在的总生存（OS）获益使辅助靶向可能成为优选策略。

美国东部时间5月29日早8点（北京时间晚8点），美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了所有入选大会的研究资料。在其中，由吴一龙教授领衔主导的ADJUVANT/CTONG1104研究公布了其随访80个月的最终OS结果。结果显示：接受吉非替尼术后辅助治疗患者中位OS（mOS）长达75.5个月，较辅助化疗组的62.8个月延长了近13个月（HR 0.92，95％CI 0.62-1.36，P=0.674），但无显著统计学差异。
ADJUVANT研究有哪些研究细节值得注意？又会给临床实践带来哪些意义？为此，医学界肿瘤频道特邀研究者之一、广东省肺癌研究所钟文昭教授，结合ASCO公布幻灯解读该研究的重磅结果。


▲ 钟文昭教授解读：ADJUVANT 研究于2017年入选ASCO大会口头报告，随后发表在2018年The Lancet Oncology，显著延长DFS 10.8个月，复发风险下降40%，P<0.005。
一石激起千层浪，ADJUVANT研究的DFS结果公布引申出一连串的争议和新的问题，例如：

  • 两种不同的策略在真实世界中，cross over的比例和后续治疗情况如何？

  • 术后辅助靶向在延长DFS的同时，能否增加治愈率？

  • 会不会改变肿瘤的生物学行为，使肿瘤变得更加复杂，导致后续治疗有效率的改变？

  • 最后，两种策略总体生存的较量如何？


▲ 钟文昭教授解读：ADJUVANT研究入组时间是2011年-2014年，当时主要参考的是第7版TNM分期系统的临床和病理分期预后。同时对照第8版TNM临床和病理分期预后。

7th版和8th临床分期

7th版和8th病理分期

▲ 钟文昭教授解读：研究设计选取了手术术后病理淋巴结转移（II-IIIA期 N1-N2）EGFR突变阳性的患者人群，对比吉非替尼术后靶向辅助治疗 vs. 辅助化疗（长春瑞滨联合顺铂），是一项头对头比较的III期RCT临床研究。主要研究终点为DFS，次要研究终点包括OS等。

▲ 钟文昭教授解读：研究的末次随访时间为2020年4月，距离最后一位入组 2014年4月总共6年。共有64.9% (144/222) 患者达到进展事件；45.0% (100/222) 患者达到总生存事件；中位随访时间80个月。

▲ 入组流程、治疗依从性、后续治疗和复发生存结局概要，入组时间2011年9月至2014年4月。

▲ 两组基线均衡，IIIA-N2患者占2/3。

▲ 钟文昭教授解读：mOS显示，吉非替尼组vs.化疗组为：75.5个月 vs. 62.8个月。
有趣的是，OS两条曲线隐现高低“双峰”分离：第一个峰为术后辅助治疗的差异效应，第二个峰体现了进展后治疗的差异效应。
同时，对照7th和8thTNM临床和病理分期预后可以看出，当时研究入组的人群——IIB-IIIA期的NSCLC（第7版TNM病理分期），其预期5年生存率在36%-49%之间，肿瘤中位生存期（MST）在35.0-58.9个月。

第7版TNM病理分期的预后
▲ 钟文昭教授解读：在亚组分析中，突变类型和淋巴结状态的差异结果符合预期，但是性别差异难以解释。


▲ 钟文昭教授解读：更新的DFS是对原来2014-2017年3年随访DFS拉长时间轴后的校正，两组分别是30.8个月和19.8个月，与2017年的DFS基本一致。辅助化疗组和即将公布的ADAURA 2-3a期亚组DFS数值（20.4个月）接近，表明数据稳健，两条曲线真正相交之处是48-60个月的区间。

▲ 钟文昭教授解读：真实世界的后续治疗部分解释了最终的生存结果：68.4%的辅助靶向组患者接受了后续治疗，其中36.8%接受了再次靶向治疗并从中获益；73.6%的辅助化疗组患者接受了后续治疗，其中51.5%接受了crossover的靶向治疗，意味化疗组中接近一半含有EGFR突变的患者终生没有接受靶向治疗而不能得到生存获益。

▲ 钟文昭教授解读：后续治疗的有效率：靶向治疗和化疗都是对MRD的选择性压力，导致肿瘤生物学行为演化从而影响后续治疗的有效率（因样本量小可能存在偏倚）。最终两组的总生存结果是：辅助靶向（接近100%）+再次靶向（36.8%） vs. 辅助化疗+crossover靶向（51.5%）的综合权重比较。辅助靶向组有更多机会接受更长时间的靶向治疗，从而提高生存获益。


▲ 钟文昭教授解读：6条曲线显示了3个规律：

  • 接受后续治疗的优于不接受后续治疗；

  • 接受后续靶向的优于接受后续其他治疗的；

  • 辅助靶向组接受后续靶向的优于辅助化疗组接受后续靶向。


▲ 钟文昭教授解读：这张图展示了辅助靶向18个月以上和以下的OS差异，提示：更长的TKI药物暴露似乎能带来更大的生存获益，ADAURA的3年辅助靶向设计或是明智的选择，但辅助治疗时间的故事还没有结束。

▲ 钟文昭教授解读：ADJUVANT研究提示，DFS改善，潜在的OS获益使辅助靶向可能成为优选策略。我们期待ADAURA研究的公布。

文末致谢


感谢27个中心PI和研究者对生存数据和后续治疗信息一次一次不厌其烦的随访和跟踪。
复旦大学附属中山医院 王群/徐松涛/奚俊杰
浙江省肿瘤医院 毛伟敏/曾剑
湖南省肿瘤医院 邬麟/蒲兴祥/徐芳
青岛大学医学院附属医院 沈毅/王滋宗/魏煜程
辽宁省肿瘤医院/沈阳市胸科医院 刘永煜/佟状/杨成良/马锐
福建医科大学附属协和医院 陈椿/陈明端/吴维栋/郑斌
吉林省肿瘤医院 程颖/马丽霞/柳箐箐
江苏省肿瘤医院 许林/余勇/尹荣/蒋峰
北京大学人民医院 王俊/隋锡朝/杨帆
上海肺科医院 费苛／周彩存/任胜祥/高广辉
唐都医院 李小飞/王英禹/赵晋波/闫小龙
北京大学第一医院 李简/黄伟明
福建省肿瘤医院 黄诚/张晶/吴标/林根
北京胸科医院 刘志东/苏崇玉/刘喆
中国医科大学附属第一医院 许顺/沈启明
北京肿瘤医院 陈克能/闫万璞/康晓征
哈医大附属肿瘤医院 徐世东/朱开彬
四川大学华西医院 刘伦旭/陈立燕/马林/廖虎
四川省肿瘤医院 余萍/李娟
苏北人民医院 汪步海/喻杰
苏州大学附属第一医院 马海涛/姚杰
广东省人民医院 吴一龙／钟文昭/杨学宁/严红虹/廖日强/聂强/董嵩/江本元/刘思旸/林俊涛/周清/张绪超/杨衿记/涂海燕/苏健/陈志红/陈华军/汪斌超/王震/徐崇锐/郑晓莹/甘彬

责任编辑：尹文东
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