摘要：这项研究（摘要号：504）目的是评估绝经后II/III期ER+/HER2-乳腺癌患者新辅助内分泌治疗（NET）中，使用氟维司群（F）或F+阿那曲唑（A）的内分泌敏感型疾病率（ESDR）相对于单独使用A是否有所改善。HER2CLIMB研究（摘要号1005）对比了Tucatinib或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨在乳腺癌脑转移患者中的疗效，结果显示Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨可显著降低经治HER2+脑转移患者的疾病进展或死亡风险。

最值得关注的乳腺癌研究一网打尽！

北京时间2020年5月30日晚10点30分，万众瞩目的美国临床肿瘤学会（ASCO） 2020年会Breast Cancer Highlights Session上线了！来自宾夕法尼亚大学Abramson癌症中心的Angela DeMichele博士和来自Sarah Cannon Research Institute and Tennessee Oncology的Erika Hamilton博士为大家盘点了本届大会上最精华的乳腺癌研究。
乳腺癌的局部/辅助治疗研究

上半场，DeMichele博士首先介绍了今年最有影响力的几项早期乳腺癌（EBC）研究。她表示，过去20年间，EBC患者的生存结局有了显著改善，辅助治疗进展很大，特别是多药化疗、抗HER2治疗和内分泌治疗。但仍有不少乳腺癌患者遭受着治疗的短期毒性和晚期副反应，害怕复发，且生活质量下降。
乳腺癌治疗方法的优化目标是通过风险分层，选择最适宜的疗法，从而提高治疗耐受性和生活质量，减少复发，延长生存。高危患者的“Escalate（升级）疗法”有KAITLIN、SYSUCC-001研究这样的优秀代表（后者还是由我国研究者主导的），低危患者的“De-escalate（降级）疗法”有TRAIN-2、ALTERNATE、MINDACT等优秀研究。
这两类治疗方向的相关研究见图1所示。

图1 乳腺癌治疗的Escalation与De-escalation
注：H=曲妥珠单抗；P=帕妥珠单抗
■ KAITLIN研究初步分析
KAITLIN研究（摘要号：500）纳入1846名术后9周内的HER2+EBC患者。患者经蒽环类药物（AC）辅助化疗后，1:1随机进入T-DM1组（AC-KP）或紫杉醇组（THP）。主要研究终点为无浸润性疾病生存期（iDFS）。
研究初步发现，淋巴结+的高危HER2+EBC患者接受AC辅助化疗后，使用T-DM1替代紫杉醇+H未能显著改善疗效或总体安全性。不过，之前未在摘要中公布的患者报告结局（PRO）数据显示，AC-KP组中可观察到恶化风险较低的趋势。两组患者的身体机能和认知功能等变化模式相似（图2）。

图2 PRO结果
但是，从安全性来看，AC-KP组比起AC-THP组有更多的不良事件（AE）导致的停药（27% vs. 4%），且AC-KP组的3~4级肝脏毒性（5.9% vs. 2.1%）和神经病变发生率（3.9% vs. 2.4%）更高。AC-THP组则有更高的3~4级心脏毒性（2.9% vs. 0.9%）。
■ SYSUCC-001试验
SYSUCC-001全称为可手术三阴性乳腺癌（TNBC）标准治疗后节拍卡培他滨维持的III期试验（摘要号：507），主要完成人为中山大学肿瘤防治中心王曦教授和袁中玉教授。研究中，TNBC患者在标准局部和全身治疗（以根治为目的）后随机接受卡培他滨节拍化疗维持治疗或者观察。主要终点是DFS。
共434名患者被随机分配至卡培他滨组或观察组，中位随访56.5个月。卡培他滨组的5年DFS（83％ vs 73％）率及5年无远处疾病生存（DDFS）率也明显高于观察组（85％ vs 76％）。但两组5年总生存（OS）率差别无显著统计学意义。
91%的患者完成了1年的治疗；74%患者完成了1年的足剂量治疗。最常见的卡培他滨相关AE为手足综合征（45.2％）、白细胞减少症（23.5％）、高胆红素血症（12.7％）、胃肠道疼痛/腹泻（6.8％）。
现有几项卡培他滨辅助治疗试验对比如下：
表1 3项试验对比


■ TRAIN-2研究
TRAIN-2研究（摘要号：501）此次报告了3年随访数据，主要包括无事件生存（EFS）、OS和安全性结果。438例患者被随机分至FEC-T-Ptz组（5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺、紫杉醇、卡铂+HP）和PTC-Ptz组（紫杉醇+卡铂+HP），中位随访48.8个月。FEC-T-Ptz组的3年EFS率为92.7%，PTC-Ptz组为93.6%；FEC-T-Ptz组的3年OS率为97.7%，PTC-Ptz组为98.2%。这些结果与HR和淋巴结状态无关。
研究结论是，蒽环类药物不能改善II-III期HER2+乳腺癌疗效且毒性更大。
■ MINDACT研究
MINDACT（摘要号：506）证实MammaPrint 70基因检测作为乳腺癌患者辅助化疗的决策指导，可帮助患者减少辅助化疗。本次公布的中位随访8.7年数据显示，初步试验（PT）人群的5年无远处转移生存（DMFS）率高达95.1%。
次要终点结果显示，在DMFS临床高危/基因低危组HR+/HER2-意向性分析（ITT）人群中，ACT组（化疗）与对照组（无化疗）的5年DMFS率有0.9±1.1%的差异（95.7% vs. 94.8%），8年DMFS率有2.6±1.6%的差异（92.0% vs. 89.4%）。对ITT人群以年龄分层，≤50岁人群中，两组的8年DMFS率有5%的差异（93.6% vs. 88.6%），50岁以上人群则无显著差异。
■ ALTERNATE研究
这项研究（摘要号：504）目的是评估绝经后II/III期ER+/HER2-乳腺癌患者新辅助内分泌治疗（NET）中，使用氟维司群（F）或F+阿那曲唑（A）的内分泌敏感型疾病率（ESDR）相对于单独使用A是否有所改善。研究终点为ESDR和改良术前内分泌预后指数0（mPEPI 0），分别定义为mPEPI 0患者数/符合NET患者数和pT0–2/pN0/Ki-67≤2.7%。
基线与4周时的Ki-67对比见表2：
表2 基线与4周的Ki67对比

研究结果显示，A组的ESDR为18.6%，F组为22.7%，A+F组为20.5%（表3）。
表3 研究主要终点

Take Home Points

1. 升级治疗（escalation）

  • KAITLIN：对于高危HER2+乳腺癌，T-DM1/P不优于THP，THP仍是标准治疗；

  • SYSCCU-001：对于高危TNBC，1年卡培他滨OS不优于观察；没有进行新辅助化疗的高危TNBC患者可考虑添加卡培他滨辅助治疗。


2. 降级治疗（de-escalation）

  • TRAIN-2：AC化疗无获益，但整体结局较好，且事件数很少；

  • MINDACT：临床高危/基因低危患者不化疗也可有较好的8年DMFS获益，若化疗可有较小的DMFS获益；

  • ALTENATE：20%患者达到ESDR，可考虑免除化疗；ESDR与药物或药物组合无关；通过Ki-67分类会使＜2%的患者治疗期间出现进展；研究结果为评估NET早期疗效提供了合理选项；仍在等待mPEPI评分与EFS/RFS的关联；可能不适用于内分泌治疗联合其他药物（如CDK4/6抑制剂的情况）。

转移性乳腺癌相关研究

Erika Hamilton博士在下半场介绍了转移性乳腺癌（MBC）的精彩研究。
■ 免疫治疗：KEYNOTE 355研究
KEYNOTE-355研究（摘要号1000）旨在探索帕博利珠单抗+化疗（P+C）与安慰剂+化疗（C）在未经治疗的局部复发不可手术或转移性TNBC患者中的疗效对比。研究结果显示P+C相比单独化疗能够显著改善患者的无进展生存（PFS），且PD-L1表达指数（CPS）越高，患者临床获益越明显（表4）。P+C组与C组3~5级治疗相关AEs发生率分别为68.1%和66.9%。
表4 KEYNOTE-355研究PFS结果

如何平衡获益与风险，从而判断是否需要进行新辅助免疫治疗呢？根据现有研究数据，Hamilton博士认为需要考虑两个因素：一是pCR是否能达到足够的改善；二是免疫介导AEs发生率增加情况。
■ HR+MBC与CDK4/6抑制剂：PARSIFAL研究
FALCON研究显示，对于HR+MBC一线治疗，氟维司群优于芳香化酶抑制剂（AI）。但是将CDK4/6抑制剂加入HR+MBC一线治疗效果如何？PARSIFAL研究探索了这一问题。
PARSIFAL研究（摘要号1007）评估了哌柏西利联合氟维司群或来曲唑一线治疗ER+/HER2-MBC患者的疗效，结果显示，ER+/HER2-MBC患者一线治疗中，哌柏西利联合氟维司群或来曲唑疗效相当，均具有较好的4年OS率。
多项试验探讨了ESR1突变在乳腺癌中扮演的角色（表5）。
表5 研究结果对比

PADA-1研究讨论了AI+哌柏西利一线治疗HR+/HER2-MBC的疗效，结果提示ESR1并不是一个好的预后预测指标。Hamilton教授据此总结：在HR+MBC一线治疗中，与来曲唑+哌柏西利相比，氟维司群与哌柏西利联合并无优势；MBC患者一线治疗中可发现3.2%的ESR1突变，ESR1不是一个好的预后预测指标。
■ HER2+乳腺癌脑转移：HER2CLIMB研究
所有癌种中，乳腺癌有第二高的脑转移发生率，其具体发生风险与乳腺癌亚型有关（图3）。脑也是曲妥珠单抗治疗的HER2+乳腺癌患者最易发生复发的部位。

图3 不同亚型乳腺癌的脑转移发生率
多项聚焦HER2+乳腺癌脑转移的研究均显示，脑转移患者预后极差。
HER2CLIMB研究（摘要号1005）对比了Tucatinib或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨在乳腺癌脑转移患者中的疗效，结果显示Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨可显著降低经治HER2+脑转移患者的疾病进展或死亡风险。
Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨治疗组患者的PFS和OS明显优于安慰剂对照组，试验组疾病进展或死亡风险可降低46%，死亡风险降低34%，脑转移患者中疾病进展或死亡风险可降低52%。脑转移患者的OS得到了显著改善。

Takeaway messages：

1. HER2+MBC患者中，50%会发生脑转移，其风险因素包括：

  • 年龄≤40岁

  • 肿瘤＞2cm

  • 淋巴结+

  • 未经辅助治疗或辅助治疗开始较晚

  • 首次复发为肺转移


2. 适用于所有患者（不局限于脑转移患者）的方案：

  • 注重预防：早期使用具有中枢神经系统活性的药物或许有效？

3. HER2CLIMB是第一个纳入了存在未治疗的脑转移、局部治疗后脑转移患者的随机试验，未来的试验将采用更广泛的纳入标准来确保真实世界患者可真正获益。

结论：

  • 我们终于证实了乳腺癌患者可从免疫治疗获益，具体获益人群视情况而不同，需要密切关注治疗毒性及获益率；

  • Tucatinib是脑转移患者的一个有力武器，但我们更应注重预防脑转移而非治疗；

  • 必须拓宽临床试验的准入标准；

  • 如果A＞B，不能假定A+X＞B+X，例如同样与CDK4/6抑制剂联合，氟维司群表现并不优于AI；

  • 对于某些患者，ESR1突变与AI+CDK4/6抑制剂更差的治疗结局相关，提示或可考虑先行内分泌治疗及ESR1清除。

责任编辑：尹文东
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