奥希替尼为EGFR突变阳性NSCLC患者带来更长生存获益。

20年前，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗手段有限，放化疗是其主要治疗选择。迈入21世纪之后，随着精准医疗理念的深入，以表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为代表的肺癌药物不断问世，为肺癌治疗不断带来疗效上的突破，有效地延长了EGFR突变阳性肺癌患者的生存。

首个EGFR-TKI问世： 肺癌精准靶向治疗里程碑

2002年，第一代EGFR-TKI、全球首个肺癌原研靶向药物吉非替尼率先在日本获批，开创了肺癌靶向治疗时代先河；2005年，吉非替尼在我国上市，开启了我国肺癌的靶向治疗时代、吹响了精准治疗的号角，为我国晚期NSCLC患者带来了曙光；2009年，IPASS研究结果显示吉非替尼能够显著降低EGFR突变阳性患者52%疾病进展风险，同时显著延长无进展生存（PFS）（9.5个月 vs 6.3个月）^[1]；2010年，吉非替尼在我国获批用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗，翻开了EGFR突变晚期NSCLC治疗的新篇章。

2017年，肺癌原研靶向药吉非替尼被纳入医保目录。吉非替尼进入医保后，大幅降价，患者的支付能力显著提高。2019年，“4+7”带量采购政策落地，作为唯一一个入选的原研肺癌靶向药，吉非替尼降至547元，降幅高达76%，再加上医保报销60%~80%，使其可及性大幅提高，切切实实减轻了患者的经济负担。

三代TKI奥希替尼续写传奇， 带来更长生存

虽然吉非替尼等一、二代EGFR-TKI的出现显著地延长了晚期肺癌患者的生存期。然而，遗憾的是，EGFR突变阳性的NSCLC患者在使用第一代或第二代EGFR-TKI药物后的9~14个月期间^[2-4]，往往会出现获得性耐药的困境。而研究数据显示，在发生耐药的患者当中，约有60%是由T790M基因突变引起的^[5-6]。 为了解决耐药后无药可用的困境，阿斯利康成功研发出的第三代EGFR-TKI奥希替尼（商品名：泰瑞沙），可以强效、精准地抑制由于T790M突变引起的肿瘤耐药。AURA3是奥希替尼对比和铂类为基础的双药化疗（铂类-培美曲塞）治疗EGFR-TKI进展后EGFR T790M阳性NSCLC患者的全球多中心Ⅲ期临床研究。经研究者评估，与培美曲塞+铂类双药化疗组相比，奥希替尼治疗能够显著延长患者PFS达2倍以上（10.1个月 vs 4.4个月，HR 0.30；95%CI 0.23-0.41；P<0.001），奥希替尼显著降低疾病进展风险达70%^[7]。

图1：AURA3研究PFS结果

基于AURA3等一系列研究的结果，证实了奥希替尼对于EGFR-TKI治疗后出现T790M突变患者的有效性及安全性，包括对脑转移患者的疗效，建立了EGFR-TKI 治疗失败后T790M突变患者的新的治疗标准。2017年3月，奥希替尼在中国成功获批上市，为更快速、更有效地治疗肺癌患者，改善生存提供了有力的武器。2018年10月，奥希替尼通过“抗癌药医保准入专项谈判”进入国家医保目录，惠及了更多患者。

随后FLAURA研究结果公布，成为了EGFR突变阳性晚期NSCLC患者治疗另一个新的里程碑。FLAURA数据显示，对于EGFR阳性的NSCLC患者，奥希替尼单药一线治疗的总生存（OS）为38.6个月。这是目前所有EGFR-TKI单药一线治疗最长的OS，比一代EGFR-TKI标准治疗延长了近7个月（38.6个月 vs 31.8个月，HR 0.799；P=0.0462）。此外，3年PFS率结果显示，奥希替尼组为对照组的3倍（28 % vs 9%） ^[8]。奥希替尼是首个单药OS超过3年的EGFR-TKI，也是目前唯一有确切OS获益的EGFR-TKI。

图2：FLAURA研究OS结果

优化选择，不留遗憾

FLAURA研究疾病进展后结局（PPO）数据表明，由于病情恶化等原因，一线接受一代EGFR靶向疗法治疗失败的患者，只有46%能接受二线治疗；在二线治疗中，由于并非所有患者都带有T790M突变，能用上奥希替尼的患者比例只有约43%。两者综合来看，一线使用一代EGFR TKI的患者，真正能在二线治疗中用上奥希替尼的比例仅19.78%，还不到四分之一。

另外一项来自日本真实世界REMEDY研究数据也显示，一线EGFR靶向药耐药后的患者，虽然有84%接受了T790M的检测，但只有25.8%的患者检测出T790M继发突变，而最终能使用上奥希替尼的患者只有23.7%。以上数据均说明在真实世界中，75%患者错失使用奥希替尼治疗的机会，在一代药物耐药后二线使用奥希替尼的患者比例较低。

但可喜的是，2019年8月，基于FLAURA研究结果，中国药品监督管理局（NMPA）批准奥希替尼用于EGFR突变的晚期NSCLC的一线治疗。这意味着患者一经诊断携带有EGFR突变，无论有没有T790M突变，都可以根据自身情况选择是否一线采用奥希替尼进行治疗，患者获益人群的范围进一步扩大了。

近日，国产三代EGFR-TKI阿美替尼被NMPA批准用于既往EGFR-TKI治疗进展，且 T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗，其主要基于一项开放标签单臂II期临床研究，Ⅲ期临床研究还在进行中。值得注意的是，奥希替尼仍是目前唯一有一线Ⅲ期临床数据的3代EGFR-TKI。

奥希替尼一线治疗适应证已被全球多个国家获批，在全球已累积成千上万患者的临床经验，是值得信赖的用药选择。且值得一提的是，奥希替尼一线使用后发生耐药的机制较为简单，不会出现T790M突变，主要以C797S的单发突变及MET的扩增为主^[9]，随着临床研究的开展，奥希替尼一线耐药机制越来越清晰，后续依然可以实施有效的治疗手段，并不存在奥希替尼一线耐药后无药可用的窘境。

生命只有一次，优化EGFR-TKI治疗策略，让生命不留遗憾！

参考文献

[1] Mok TS, et al. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med 2009; 361:947-957

[2] Yu HA，Arcila ME，Rekhtman N，et a1．Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR．TKI therapy in 1 55 patients with EGFR．mutant lung cancers J I．Clin Cancer Res，2013，19(8)：2240-2247

[3] Rosell R，Carcereny E，Gervais R，et a1．Erlotinib versus standard chemotherapy as first—line treatment for European patients with advanced EGFR mutation．positive non．small—eell lung cancer (EURTAC)：a muhicentre，open—label，randomised phase 3 trial [J]．Lancet OncoI，2012，13(3)：239_246．

[4] Mok TS，wu YL, Thongprasert S，et al. Gefitinib or carboplatin—paclitaxel in pulmonary adenocareinoma[J]．N Engl J Med， 2009，361(10)：947-957．

[5] Mok TS，Wu YL，Ahn MJ，et a1．Osimertinib or Platinum— Pemetrexed in EGFR t丌90M—Positive Lung Cancer[J]．N Engl J Med． 2017， 376(7)：629-640.

[6] Yu HA，Sima CS，Huang J，et al．Local therapy with continued EGFR tyrosine kinase inhibitor therapy as a treatment strategY in EGFR-mutant advanced lung cancers that have developed acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors．J Thorac Oncol，2013，8(3)：346-351．

[7] Oxnard GR．Arcila ME，Sima CS，et al．Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR．mutant lung cancer：distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation [J]．Clin Cancer Res，201l，17(6)：1616-1622.

[8] LBA5_PR - Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA)：Final overall survival analysis. Annals of Oncology， Volume 30， Supplement 5， October 2019.

[9] Camille Mehlman, et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer: A multicentric retrospective French study .Lung Cancer, Volume 137, 149 – 156.

专家简介

兰海涛教授

兰海涛，四川省人民医院主任医师，肿瘤中心副主任，电子科技大学临床医学院肿瘤学硕士生导师。美国俄勒冈健康与科学大学(OHSU)Knight 癌症研究所放射治疗中心访问学者。 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员、中国抗癌协会肿瘤营养与支持专业委员会肿瘤免疫营养学组委员、四川省抗癌协会化疗专委会委员、四川省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员、四川省医学会肿瘤学专委会委员、四川省医学会生物放射肿瘤治疗学组委员、四川省肿瘤学会肺癌专业委员会常委、四川省肿瘤学会神经内分泌肿瘤专业委员会常委、《中国临床医生杂志》编委、《西部医学》编委。

秦艳茹教授

秦艳茹，主任医师、教授、博士生导师，香港大学荣誉教授，医学博士，香港大学博士后，郑州大学第一附属医院郑东院区肿瘤科主任。中华医学会河南省肿瘤分会主任委员、河南省抗癌协会肿瘤代谢专委会主任委员、河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专委会副主任委员、河南省抗癌协会肿瘤康复专委会副主任委员、河南省食管癌胃癌诊疗中心主任、河南省上消化道肿瘤重点实验室主任、河南省消化道肿瘤分子诊断重点实验室主任、河南省消化道肿瘤对外合作研究基地主任。

（按姓氏拼音首字母排序）