北伐戰爭結束後，李宗仁、黃紹竑、白崇禧爲首的新桂系勢力得到了空前壯大。其中，李宗仁以第四集團軍總司令職務兼國民黨武漢政治分會主任，下轄夏威的第7軍、陶鈞的第18軍，胡宗鐸的第19軍。此外，還可以指揮駐紮湖南的何鍵第35軍和魯滌平第2軍，南通兩廣，北達中原，上溯可進四川，下扼南京、上海。

桂系的三號人物白崇禧在藉助討伐奉系軍閥的機會，揮師北上，進駐北平、天津至山海關一線，擁兵10萬，控制河北部分地盤，成爲桂系的北翼。桂系的二號人物黃紹竑留守廣西，招兵買馬，擴充軍隊，並與駐紮廣東的李濟深第4軍聯合，維持兩廣的半獨立狀態，成爲桂系的南翼。

此時，桂系實力從鎮南關一直延伸到山海關下，構成了廣東、廣西、湖南、湖北至平津一條弧形的長蛇陣。蔣介石對此十分嫉恨:“（北）平、粵、滬、漢這四個地方拿在手裏頭，全中國就都在他們（代指桂系）手裏頭了。”儘管如此，但這條長蛇陣畢竟綿延千里，戰線長，兵力分散，存在既怕被腰斬、更怕首腹尾同時受到攻擊的致命弱點。

爲了拆解桂系這條長蛇，蔣介石可謂費盡心思，武力進攻、分化收買等各種手段無所不用其極，甚至不惜連“人格擔保”這樣的手段也使了出來。

第一步，軟禁李濟深，拆解兩廣聯盟。

李濟深雖然是粵軍名將，卻與出生於廣西省蒼梧縣，與桂系衆將都是廣西老鄉，在李宗仁等人崛起的過程中提供了極大幫助，雙方一直關係密切。爲了拆散兩廣聯盟，蔣介石特派吳稚暉、張人傑、蔡元培、李石曾四大國民黨元老請李濟深到南京，調節所謂的蔣桂矛盾，並口口聲聲稱“以人格擔保”。蔣介石雖然信誓旦旦，但李濟深到了南京不久，就被蔣以夥同李宗仁、白崇禧“分頭髮難，謀叛黨國”的罪名扣留，軟禁在南京湯山，並解除其一切職務。隨後，接管了李濟深軍權的陳濟棠倒向蔣介石，開始頻頻與桂系交惡。

第二步，請回唐生智，斬長蛇陣頭部

桂系白崇禧部位於冀東的唐山、塘沽等地，號稱10萬之衆，但其中的廣西子弟兵葉琪部已經被調走，剩下的李品仙第8軍和廖磊第36軍都是被桂系擊敗後收編的湖南軍閥唐生智部，官兵大部分是湖南人，一直盼望返回南方老家。爲了解決這股力量，蔣介石一方面下令保定行營主任何成浚停發軍費，另一方面派人到香港找回原湖南省主席唐生智，委以討桂軍第五路軍總指揮，讓其攜鉅款到華北策反，很快將這支部隊分化瓦解，白崇禧隻身倖免。

第三步，重金收買，消滅桂系在武漢的主力。

爲了拉攏湖北地方勢力，李宗仁長駐南京後，就將武漢政治分會和駐軍大權交給了湖北籍將領胡宗鐸、陶鈞掌握，桂系佔領湖北後組建的第18軍、第19軍也被分別交給胡、陶二人。這兩人受桂系厚恩，也的確忠誠，堅決拒絕了蔣介石拋出的第四集團軍司令、湖北省主席等職務拉攏。

蔣介石見拉攏鄂系不成，就將目光轉向了桂系內部的左派勢力，派人到香港，找到了曾任桂系第7軍旅長、廣西農民部長、中央軍校南寧分校校長的俞作柏，並資助其鉅款讓他收買舊部，很快第7軍副軍長兼第15師師長李明瑞、57師師長楊騰輝等人倒戈，桂系潰不成軍，大部被中央軍繳械改編，胡宗鐸、陶鈞被迫通電下野，蔣介石毫不費力佔領了武漢。

1929年5月，斬斷蛇首、擊破蛇腹後，蔣介石由湘、粵、滇三路圍攻桂系老巢——廣西，已經投靠中央軍的李明瑞、楊騰輝部隊也從武漢東下經廣東逼進省會南寧。李宗仁、白崇禧、黃紹竑被迫逃往香港，在新桂系二十餘年發展史中唯一一次放棄廣西。