1. 原位雜交技術產品

原位核酸分子雜交技術簡稱原位雜交（ISH），是將分子雜交與組織化學相結合的一項技術。使用標記的DNA或RNA探針，在原位檢測組織、細胞中存在的特定並且正在表達的核酸序列（基因）的方法。

80年代初，放射性同位素標記探針被大量應用。而自1988年以地高辛（dioxigenin,DIG）配體爲主體的DIG檢測系統問世以來，非同位素標記的原位雜交探針以其分辨敏感性高、耗時少——已成爲原位雜交技術的重要標記手段。DIG檢測系統使用地高辛（DIG）標記的探針與目標核苷酸序列結合，再應用HRP標記的抗地高辛抗體通過免疫組織化學方法在目標核酸原位形成帶顏色的雜交信號，特異性地顯示細胞中特定的DNA或RNA。目前，原位雜交技術已經廣泛應用到科研臨牀等領域，並在分子診斷產業中，承擔極爲重要的角色。

截止10月15日，基於原位雜交技術的試劑盒產品，共計有43個產品，根據檢測內容，大致可以分爲三類，分別爲腫瘤基因檢測、病原體檢測、染色體數目檢測。其中有35個試劑盒與腫瘤疾病相關。下表爲原位雜交技術的檢測試劑盒的所有產品。

表1:43種基於熒光雜交技術的檢測試劑盒詳情

目前，國內共有11家企業擁有基於熒光雜交技術檢測試劑盒的國家批文。其中益善生物11個，金菩嘉醫療10個，安必平醫藥6個，這三家公司佔據了近63%的產品。並且這11家企業，有4家企業位於廣東省，2家企業位於北京。其他5家企業主要分佈在上海、武漢、廈門等發達城市。

在43個試劑盒中，有8個產品爲HER-2基因檢測，並且HER-2基因檢測均採用熒光雜交技術，主要是因爲《2008年NCCN乳腺癌臨牀實踐指南（中國版）》、《中華抗癌協會乳腺癌診治指南與規範（2007版）》、《乳腺癌HER2檢測指南》中指出，對於免疫組化結果不明確的患者，都需要應用FISH檢測來確定。目前HER-2已經成爲評定乳腺癌預後的重要指標之一，並指導臨牀治療方案的制定。研究發現HER-2基因擴增的乳腺癌患者的無病生存期率和總生存率顯著低於無基因擴增患者。臨牀研究表明，HER-2基因擴增的乳腺癌患者接受曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗以及T-DM1等靶向藥物的治療效果較好，無進展生存期和生存期能顯著延長。

其中4個產品爲EGFR基因檢測，主要企業爲益善生物、金菩嘉醫療和安必平醫藥三家公司生產。目前，臨牀表明大多數非小細胞肺癌的發生和發展依賴於活化的EGFR基因，EGFR基因發生擴增和突變均可引起相應的絡氨酸激酶活化，導致腫瘤的發生和發展。針對絡氨酸激酶抑制劑類藥物可以顯著改善非小細胞肺癌患者的預後，前提是明確患者EGFR基因的改變情況。除非小細胞肺癌外，EGFR還與結直腸癌、頭頸鱗癌、胃癌、食管癌等多種腫瘤相關。

關於TOP2A基因檢測的試劑盒也有四個，分別由北京金菩嘉醫療（1個）、益善生物（1個）和安必平醫藥（2個）生產。目前，對於乳腺癌患者來說，檢測TOP2A基因的狀態是判斷預後、指導臨牀合理用藥的重要標準。因爲研究表明，TOP2A基因異常的患者無復發生存期（RFS）縮短，預後差，尤其是TOP2A基因缺失的患者預後更差。TOP2A基因異常的患者接受蒽環類藥物的化療方案效果要優於TOP2A基因正常的患者，TOP2A異常的患者使用CEF方案(環磷酰胺+表阿黴素+氟尿嘧啶，其中表阿黴素爲蒽環類藥物)進行治療可降低65%的復發風險和71%的死亡風險，而TOP2A正常的患者使用此方案只能降低6%的復發風險和10%的死亡風險。

2. 小結

目前基於原位雜交技術的檢測試劑盒主要應用在腫瘤用藥、病原體檢測和染色體數目檢測領域。其主要原因是原位雜交技術壁壘較低，在國內應用相對較廣。並且，其靈敏度和特異性均可達到100%，除此之外，原位雜交技術操作簡便，檢測試劑可以進行預混合，所用探針也皆爲即用型。並且試劑盒有強大的兼容性，無論是檢測樣本還是預處理試劑均可以滿足檢測要求。

參考資料：

Kirsten Vang Nielsen , Bent Ejlertsen. The value of TOP2A gene copynumber variation as a biomarker in breast cancer: Update of DBCG trial 89D.Acta Oncologica. 2008.

2008年NCCN乳腺癌臨牀實踐指南（中國版）

中華抗癌協會乳腺癌診治指南與規範（2007版）.《中國癌症雜誌》，2007年第17卷第5期.

EllisM J, Coop A, Singh B, et al.Letrozole inhibits tumor proliferation more effectively than tamoxifenindependent of HER1 /2 expression status. Cancer Res. 2003.

Cappuzzo F , Hirsch FR , Rossi E ,et al. Epidermal growth factor receptor ( EGFR) and HER - 2 gene amplificationpredict response to gefitinib therapy in advanced non - small cell lung cancer(NSCLC) . Ann Oncol .2004 .

5.David A. Eberhard, Giuseppe Giaccone, andBruce E. Johnson. Biomarkers of Response to Epidermal Growth Factor ReceptorInhibitors in Non–Small-Cell Lung Cancer Working Group: Standardization for Usein the Clinical Trial Setting.J Clin Oncol .2008.

文 | 魏洪澤

微信 | YoungmanWei

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