來源：返樸

過去，人們一直認爲，成年人的大腦中生長出新的神經元[注1]主要是用來學習和記憶的。然而，近年的一系列研究挑戰了這一觀念，人們發現，新生神經元與遺忘、注意力及心理健康都密切相關。　[注1]這一過程稱爲神經發生（neurogenesis），指神經幹細胞增殖分化產生新生神經元的過程。

2019年春天，在美國馬里蘭州國家心理健康研究所（NIMH），神經生物學家Heather Cameron進行了一項簡單的實驗：將一隻成年大鼠置於放有水瓶的塑料盒中，每當大鼠開始喝水時，研究人員就製造出恐怖的噪音，看大鼠有什麼反應。由於海馬體是參與學習和記憶的重要腦區，研究人員就選擇了一種海馬區域有神經發生缺陷的大鼠，他們發現，正常大鼠在聽到噪音後會立即停止喝水，環顧四周探查；而缺陷大鼠卻繼續埋頭飲水。有趣的是，如果塑料盒中沒有水瓶，只是給大鼠放噪音，那麼兩組大鼠聽到噪音後都會立即環顧四周，查找聲音的來源。研究人員據此認爲，神經發生缺陷的大鼠似乎很難將注意力從一項任務（喝水）轉移到另一項任務（查找聲音來源）上。

通常來說，在研究成年動物的海馬體神經發生時，研究人員會使用水迷宮實驗（water maze）或足底電擊實驗（foot shocks）等任務相對複雜的測試，本實驗僅僅是讓大鼠完成喝水這一簡單行爲，卻得到了令人驚訝的實驗結果。Cameron認爲，海馬體神經發生缺陷在這一實驗中本不該起任何作用，而實驗結果顯示，這一缺陷造成的影響出乎意料。

幾十年來，神經科學界普遍認爲，成年動物個體的海馬體新生神經元的主要作用是學習和記憶。然而，近期許多研究都挑戰了這一觀念。遺忘、焦慮、抑鬱、壓力以及Cameron的實驗所提到的注意力，可能都與神經發生密切相關。如今，神經生物學家們正在重新思考新生神經元以及整個海馬體在大腦中的作用。

圖1：海馬體新生神經元可能參與的一些過程。

記憶連接

The Memory Link

“成年動物大腦中存在新生神經元”這一假說最早出現在上世紀60年代初。當時MIT的神經生物學家Joseph Altman利用放射性同位素標記的方法，成功追蹤到成年大鼠腦神經細胞的增殖情況，此後又相繼有許多實驗均支持這一假說。上世紀90年代，加州薩爾克生物研究所（Salk Institute）的Fred “Rusty” Gage使用溴脫氧尿苷（BrdU）成功標記出大鼠和人體的新生神經元；同一時期，普林斯頓大學的Elizabeth Gould也證實了成年狨猴（marmoset monkeys）的大腦海馬體存在新生神經元，並且特定地存在於齒狀回（dentate gyrus）區域。儘管仍有科學家懷疑這些研究的可信度，但該領域的研究方向已經從爭論成年動物大腦是否存在新的神經元，轉向到新生神經元可能具有什麼樣的功能[1]。

2011年，哥倫比亞大學的René Hen團隊培養了一種能延長新生神經元存活時間的轉基因小鼠，它們的新生神經元數量也較普通小鼠更多。然而，雖然新生神經元數量增加了，它們在水迷宮實驗或迴避反應實驗中的表現卻並沒有提升——但是，它們能更好地區分出兩個極其相似的事件。

研究人員先讓小鼠呆在一個盒子裏，用電刺激其足底，再將小鼠放入相似但不完全相同的盒子中，觀察其因恐懼記憶而“僵住”（freeze）的時間。結果，與正常小鼠相比，擁有更多新生神經元的小鼠僵住的時間更短，這意味着它們能夠更快區分出兩個相似的盒子。

同時期的許多其他研究也印證了這一觀點，特別是有研究表明，神經發生功能退化的老年人更難區分那些相似記憶中的細節，這一行爲也被學界稱爲“模式分離（pattern separation）”。薩克生物研究所Gage實驗室的科學家Sarah Parylak 認爲，最容易受神經發生所影響的記憶是那些相似的記憶。

隨着模式分離相關研究的深入，科學家們也開始探究已有的神經網絡是怎麼整合新生神經元的。內嗅皮層是大腦中具有廣泛神經網絡連接的腦區，參與記憶、導航和時間感知等認知過程，研究表明，齒狀回產生的新生神經元爲了連上內嗅皮層（entorhinal cortex/EC）的神經元，需要與已有的成熟神經元競爭。基於更加精細的解剖圖像，科學家發現，齧齒動物的新生神經元在與內嗅皮層建立連接前，似乎會先利用齒狀回與內嗅皮層之間已存在的神經突觸作爲過渡。

圖2。 內嗅皮層及海馬區位置關係示意圖。| 圖源：Principles of neural science， 5th edition， p409。

爲了進一步探索新舊神經元之間的聯繫，哈佛大學幹細胞研究所Amar Sahay的研究組在不同年齡段的小鼠中過表達蛋白KLF-9（Krüppel-like factor 9）[注2]，破壞大腦神經元樹突棘，使得神經元之間無法連接。結果，已有的神經元連接消失後，新生神經元的連接增加了：在模式分離實驗中，年齡較大的過表達KLF9小鼠比同齡對照小鼠明顯表現更好。Sahay認爲，這是由於成年小鼠的齒狀回新生神經元減少了原有神經元再激活的可能性，從而防止了記憶混淆。這好比去一家熟悉的餐館，不過廚師換了，儘管是同一個地點、同一幢大樓，但提供的菜品卻不一樣，這些體驗很容易被混淆。我們之所以能夠將它們區分開來，很可能是由於新生神經元在模式分離中發揮了作用。

[注2] 蛋白KLF-9能夠誘導細胞死亡。

當然，到目前爲止，以上結論還只是推測，研究人員尚未真正觀察到人腦中的神經發生活動，也並不清楚人腦活動與小鼠大腦中觀察到的活動是否相同。此外，儘管許多科學家都已認同成人大腦中也存在神經發生的過程，但對其具體功能還未達成共識。

除了與模式分離有關外，研究人員還發現，神經發生對遺忘的作用可能比對記憶的作用更加重要。

成人新生神經元如何連入大腦神經網絡

近年來，利用顯微成像技術研究人員發現海馬體齒狀回的新生神經元在整合入大腦的神經網絡時會經歷一系列的變化。這一過程大致如下：

　圖3：新生神經元整合入大腦神經網絡過程示意圖。（1）神經幹細胞分裂形成一個新的神經元（綠色）。（2）新生神經元不斷生長，從水平方向旋轉到垂直方向，連接到位於齒狀回的一箇中間神經元（黃色），並逐漸與已成熟的齒狀回神經元（藍色）及海馬體神經元（紅色）建立聯繫。（3）一旦突觸形成，已成熟神經元將信號發送到新生神經元，後者也開始自主產生信號。在形成大約四周左右，新生神經元會高度興奮，將比已成熟神經元更頻繁地發送信號。（4）隨着新生神經元與更多神經元產生連接，中間神經元也開始抑制其活動。Dentate gyrus，齒狀回；Entorhinal cortex neuron，內嗅皮層神經元；Hippocampus/hippocampal neuron，海馬體/海馬體神經元；Immature neuron，未成熟的新生神經元；Interneuron，中間神經元。

遺忘的重要性

The Importance of Forgetting

“神經發生既參與記憶也參與遺忘”——這聽起來似乎有些矛盾，但多倫多兒童醫院研究所（the Hospital for Sick Children Research Institute）的一項實驗證明，這一觀點並非無稽之談。

2014年，Paul Frankland團隊的研究表明，當大腦產生更多新生神經元時，小鼠會變得更加健忘。他和同事先讓小鼠做跑輪運動以刺激神經發生，再訓練小鼠做學習任務。結果不出所料：進行過鍛鍊的小鼠比未進行鍛鍊的小鼠學得更好[2]。而在另一組實驗中，研究人員讓小鼠先學習，在認爲信息已經儲存（至少短期儲存在海馬體）之後，再令其運動以刺激神經發生。然而令人喫驚的是，在學習之後再刺激神經發生，小鼠的記憶力卻大幅下降了。

Paul Frankland團隊對這一結果感到十分疑惑。但同時他們也意外地發現，相較於“先運動、再學習”對記憶的改善程度，“先學習、再運動”對記憶的損害程度更大。隨着進一步深入研究，Paul Frankland意識到這可能正是其他神經生物學家所說的“遺忘”。通過計算建模研究也能得出類似結論：當新生神經元插入神經環路時，環路內原有的神經連接模式會發生改變，儲存在這種連接模式中的信息將可能因此而丟失，從而發生“遺忘”。

這一發現也令許多神經生物學家感到意外。此前科學界對神經發生和遺忘的關係主要有兩種假設：一是正常動物大腦裏的新生神經元對記憶是有益的；二是遺忘是我們所不想要的。Frankland 認爲目前第一個設想依然成立，但第二個設想或許有待商榷。他說：“許多人認爲遺忘是記憶系統的某種失敗，但健康人會發生遺忘。事實上，遺忘對記憶而言其實是非常重要的，記住自己做過的所有的事反而對我們是不利的。”

上述關於遺忘的新觀點激起了科學界的廣泛討論。最關鍵的問題是，我們不能確定Paul Frankland實驗中的小鼠是真的發生了遺忘，還是將重複的事件一直識別爲新事件。這樣一來，以人爲被試就具有更大的優勢：你可以直接詢問他們是否確實忘記了，或是還在鑑別不同的記憶。

儘管上述結論還有許多疑點，但Paul Frankland團隊仍在繼續他們的研究，他們檢測了小鼠對各種類型記憶的遺忘程度。目前他們正在研究遺忘效應對新、舊記憶產生的損害是否相同。他們先對一組小鼠進行足底電激、再刺激其神經發生，然後把小鼠放回接受過電刺激的容器中。而對另一組小鼠，則在進行足底電刺激一個月後再刺激其神經發生，之後再把小鼠放回原先接受刺激的容器中。研究人員發現，新生神經元只會弱化近期記憶，但並不影響遠期記憶。Paul Frankland認爲這一結果非常合理：我們的日常記憶會變得逐漸牢固，逐漸不依賴海馬體，轉而依賴大腦皮層等其他腦區，這也表明遠期記憶對海馬體神經發生活動的變化會更不敏感。他說：“海馬體會記憶你身上發生的事，其中多數都因無關緊要而很快被遺忘。但有一些重要事情的記憶似乎在其他腦區得到了‘備份儲存’。”

過表達神經迴路中的新生神經元功能

研究人員認爲，神經發生會幫助大腦區分兩個相似的物體或事件，即參與模式分離的過程。有一種假說認爲，新生神經元對新事物的興奮性會削弱齒狀回已有神經元對外來傳入刺激的響應，進而有助於爲新的、但相似的記憶建立起獨立的神經環路。

圖34：模式分離事件中，新生神經元的興奮會抑制已有海馬體神經元對外來刺激信號的響應，有助於新的、但相似的記憶建立起獨立的神經環路，從而幫助大腦區分相似事件。

超乎記憶的效應

Beyond memory

NIMH研究所的Heather Cameron最早進行的實驗就是檢測新生神經元和壓力應激之間的聯繫。通過記錄小鼠在有食物的空曠環境中的行爲，Cameron發現與正常小鼠表現類似，神經發生缺陷的小鼠在空曠環境中取食也會先有所猶豫。但是如果在放入空曠環境之前就感受到壓力，神經發生缺陷的小鼠會變得更爲焦慮、不敢取食，而正常小鼠則沒有這一應激表現。 

Heather Cameron意識到，大多數科研院所都證明了新生神經元參與了學習和記憶，但它們還在其他方面起者作用。海馬體神經細胞的表面存在大量的應激激素受體，其中的糖皮質激素被認爲可以抑制神經發生過程，因此神經發生的減少被認爲與鼠類的焦慮和抑鬱行爲有關。但這一推論尚無直接證據，因此Heather Cameron和同事們希望能用實驗加以驗證。

他們在阻斷成年小鼠的神經發生後，再給予小鼠適當的壓力刺激。實驗發現，與正常小鼠相比，神經發生缺陷小鼠體內的糖皮質激素水平會回落得更加緩慢，因此它們在行爲學測試中也表現得更加古怪，例如：在進入新環境後會逃避食物、待着一動不動；在被迫游泳時會表現得更加痛苦；喝糖水也比正常小鼠喝得更少。這個實驗表明，神經發生過程的受損與抑鬱等症狀的發展有直接關係。

神經發生和應激及心理狀態直接相關，這一發現激起了Cameron更大的興趣。通過查閱文獻，她發現許多研究都提示海馬體除了影響學習和記憶外，也可能參與情感過程。由於壓力應激的過程十分複雜，我們很難準確界定壓力體驗如何影響神經發生過程，或新生神經元如何影響動物的壓力應激。例如，某些類型的壓力會抑制動物神經發生，而一些間歇性壓力又可以促進新生神經元的生長。2019年，Cameron團隊再次證明，新生神經元可以幫助PTSD（創傷後應激障礙）模型的大鼠從急性和長期的應激狀態中恢復。

她的其他研究也證明了神經發生與齧齒動物的其他行爲學特徵，如注意力、社交性等相關。2016年，她與普林斯頓大學的Elizabeth Gould證實了新生神經元與社交行爲密切相關。他們在大鼠中創立了一套等級秩序，再移走居於統治地位的雄鼠，打亂鼠羣的社會等級，並研究這一過程對大腦新生神經元數量的影響。他們發現，社會等級混亂的大鼠，其大腦新生神經元數量少於具有穩定社會等級的大鼠，但它們並沒有表現出焦慮或認知退化，只是更不願花時間與籠裏新來的大鼠相處，只願意與熟識的大鼠待在一起。當刺激其神經發生後，它們再次變得願意探索也樂於結交新朋友。

Heather Cameron實驗室關於大鼠注意力轉移的研究則脫胎於過去的壓力應激實驗，因爲研究人員觀察到實驗大鼠並不總能從一項任務順利切換到下一項任務。她的團隊設計出了開篇所提到的“水瓶實驗”以觀察神經發生缺陷對動物轉移注意力的影響。實驗結果表明，抑制神經發生使注意力下降了50%。 

阿爾伯特·愛因斯坦醫學院（Albert Einstein College of Medicine）的神經生物學家J。 Tiago Gonçalves認爲這項研究非常有趣，不但可以解釋一些行爲學實驗中的發現，還能解釋其他一些不太一致的行爲學實驗結果。當然，後續還有許多工作有待開展。

Heather Cameron認爲，注意力轉換可能是海馬體發揮的另一重要作用，但長期以來都被大家忽視。此外，她認爲新生神經元與自閉症或其他注意力障礙疾病之間很可能還有未被發現的聯繫，比如在行爲學測試中，自閉症兒童常常很難將注意力從一張圖片轉移到下一張圖片上，除非實驗者把原來的圖片拿走。

補充內容：大腦其他區域有新生神經元嗎？

一些神經生物學家認爲，包括人類在內的大多數哺乳動物的海馬體都有持續存在的神經發生活動。在齧齒動物和其他一些動物大腦中，科學家們在嗅球也觀察到了神經發生。那麼，在大腦的其他區域是否同樣會產生新的神經元呢？這一點還存在許多爭議。

21世紀初，有一些證據表明靈長動物的紋狀體（一個參與運動規劃、對獎賞做出反應、自我控制和思維靈活性的腦區）內存在神經發生。2005年，NIMH研究所的Heather Cameron證實大鼠的新皮質（一個參與空間推理、語言、運動和認知的腦區）和紋狀體中存在新生神經元[3]。10年後，卡羅林斯卡研究所的Jonas Frisén等人通過成人屍體解剖和碳14測定法確定了神經細胞的誕生時間，並證實紋狀體中確實存在新生神經元[4， 5]。 

Heather Cameron此前的猜想得到了證實，人的一生中，大腦會一直產生各種類型的神經元。但新的問題也隨之產生，新生神經元個體小、數量少且分佈零散，我們很難觀察並開展研究。