2020年5月8日，禮來製藥的Retevmo（曾用名：LOXO-292，通用名：Selpercatinib）在美國獲得FDA批准上市，批准的適應症包括轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌、晚期或轉移性RET突變甲狀腺髓樣癌和晚期或轉移性RET融合陽性甲狀腺癌。

這款聞名業界的網紅藥物在擁擠的RET靶點賽道中脫穎而出，成爲全球首款獲批的特異性RET抑制劑，給RET突變的腫瘤患者帶來了生命的曙光。

近日，吉林省腫瘤醫院程穎教授接受了癌度專訪，對Retevmo獲批上市的意義、療效與安全性優勢進行了深入解讀，並以CO-PI的身份分享了該藥在中國臨牀研究的開展情況。

程穎教授

二級教授，博士研究生導師，博士後工作站導師，享受國務院特殊津貼，衛生部突出貢獻中青年專家

吉林省腫瘤醫院黨委書記

吉林省癌症中心主任

吉林省肺癌診療中心主任

中國臨牀腫瘤學會（CSCO) 副理事長

CSCO小細胞肺癌專業委員會主任委員

CSCO臨牀研究專家委員會候任主任委員

CSCO非小細胞肺癌專業委員會副主任委員

CSCO肝癌專家委員會副主任委員

CSCO腫瘤大數據專家委員會副主任委員

中國抗癌協會肺癌專業委員會副主任委員

中國抗癌協會腫瘤臨牀化療專業委員會副主任委員

中華醫學會腫瘤學分會委員

全國醫師定期考覈腫瘤專業編輯專業委員會副主任委員

國家衛生、計生委常見腫瘤規範化診療專家組成員

中國醫師協會肺癌培訓專業委員會副主任委員

吉林省醫師協會腫瘤醫師分會主任委員

吉林省醫學會腫瘤專業委員會主任委員

擔任《中華腫瘤雜誌》等多家雜誌編委

關於NSCLC治療與基因檢測

癌度：近期RET基因陽性NSCLC中有什麼較大的治療突破？包括治療手段上的突破和治療線數上的突破，請您詳細談一談？

程穎教授：RET基因與腫瘤關係密切，其下游信號通路激活後，可以促進腫瘤細胞的生長和遷移，其變異形式包括基因融合和激活性點突變。RET基因融合在肺癌中的發生概率較低，NSCLC中僅1%~2%的患者出現，並且常見於年輕、少吸菸或不吸菸的低分化肺腺癌患者。而RET融合陽性的肺癌患者化療和免疫治療效果也不理想，既往的一些小分子多靶點藥物，如舒尼替尼、索拉非尼和凡德他尼等對RET靶向性不高，通常會發生脫靶，導致的其他靶點抑制相關的嚴重毒性，療效有限，直至pralsetinib（BLU-667）和selpercatinib（LOXO-292）等藥物的出現纔給RET突變的患者帶來了生命的曙光。

基於LIBRETTO-001研究結果，美國FDA於2020年5月8日加速批准禮來公司旗下selpercatinib（LOXO-292）上市，治療RET融合陽性的NSCLC、甲狀腺癌、RET突變的甲狀腺髓樣癌這三種癌症，同時也寫入了2020年V4版NSCLC NCCN指南中，2020年CSCO NSCLC指南也引用了該研究結果。除此之外，其他幾種選擇性RET抑制劑，包括BOS172738，TPX-0046和TAS0953 / HM06也處於早期研發階段。未來可以在聯合其他基因治療協同抗腫瘤和RET抑制劑的耐藥機制等方面進行進一步探索，此外，未來針對RET基因變異會相繼出現更多的藥物，且在多線治療，不區分瘤種等方面進行嘗試，可以說非常值得期待。

癌度：RET基因陽性的檢測方法有哪些？您推薦什麼樣的檢測方法？很多患者往往只選擇去做EGFR、ALK等常見基因突變的檢測，對此您有何看法？

程穎教授：目前尚無公認的RET標準檢測手段，臨牀上常用檢測手段主要有PCR和下一代測序（NGS），PCR適合檢測已有融合和突變類型，而NGS技術具有高通量的測序平臺，可以檢測出未知的融合和突變類型，具有更大的潛力。目前的檢測主要還是基於組織學類型標本比較準確。

對我們的晚期肺癌患者而言，通常會通過氣管鏡或穿刺活檢等方法取得病理，獲得的組織標本非常有限，如果只做一個或幾個基因的檢測就可能會浪費時間和組織標本，並且一些罕見靶點突變的患者就可能會失去靶向藥物的治療機會，所以在患者經濟狀況允許的情況下，我會建議患者優先選擇做多個基因的套餐（panel），但需要優先考慮檢測所包含的基因一定要有相應的、指南推薦的藥物可用，並且，前線TKI治療失敗的患者，所檢測的panel還應該包括所有可能的耐藥機制。此外，RET融合基因檢測試劑盒已經獲得國家藥品監督管理局（NMPA）的批准，對那些已經檢測發現EGFR/ALK/ROS1檢測全陰性的肺腺癌患者，進行一些包括RET基因在內的相對罕見位點的檢測，也可以給部分患者帶來新的治療選擇。

關於LOXO-292與中國臨牀研究

癌度：據瞭解，Selpercatinib（LOXO-292）已經獲得FDA批准上市，請您談一談該藥上市的積極意義？

程穎教授：RET變異和癌症發生的關係早在1985年就已經清楚，但開發RET高特異性的靶向藥技術難度很大，很多公司都沒有成功，長期以來，市面上缺乏特異性的RET靶向藥，攜帶RET基因變異的患者還是主要靠化療或者多靶點的靶向藥，不僅療效欠佳，而且副作用大。Selpercatinib是一種高選擇性的RET抑制劑，因其在LIBRETTO-001研究中對於RET融合的NSCLC中顯示出良好的療效和安全性、耐受性， 在2018年獲得FDA授予的突破性療法資格，進入FDA快速審批通道，目前已經被FDA加速批准上市。這對於RET基因變異的癌症患者來說，無疑是一場“及時雨”，可以說是RET變異腫瘤治療的里程碑，也是精準治療模式的又一利好。

癌度：請您介紹一下Selpercatinib（LOXO-292）有哪些獨特機制和潛力？在療效與安全性方面有哪些優勢？

程穎教授：臨牀前研究已經證實，Selpercatinib是一種高度選擇性的RET抑制劑，有良好的PK性能，顯著的中樞神經系統（CNS）的穿透力等優勢。

LIBRETTO-001研究結果顯示：在非小細胞肺癌的患者中，Selpercatinib在既往化療失敗的NSCLC患者中ORR（客觀緩解率）達到64%，初治的NSCLC患者中ORR可以達到85%。合併中樞神經系統（CNS）轉移的患者，顱內ORR更是達到了93%。今年的ASCO會議上，進一步更新了該研究的結果，經治患者的ORR爲70%，初治患者ORR爲90%，14例合併CNS轉移的患者顱內ORR爲93％，包括2例完全緩解（14％）和11例局部緩解（79％），顱內中位DoR爲10.1個月，此外，患者融合伴侶種類、融合數量、前線何種治療包括免疫治療和多激酶抑制劑等對治療的反應沒有顯著差異。

最常見的治療相關不良反應包括口乾（33.3%）、AST升高（24.5%）、ALT升高（23.8%）、高血壓（23.2%）、腹瀉（19.7%）和乏力（16.8%），不良反應多可耐受，僅有2%的患者因不良反應停藥。

癌度：請您分享一下Selpercatinib（LOXO-292）在中國目前臨牀研究的開展情況？

程穎教授：Selpercatinib（LOXO-292）目前已經在中國開始了臨牀研究的佈局，其中吉林省腫瘤醫院作爲CO-PI牽頭的一項中國註冊臨牀研究正在進行中，這是一項Selpercatinib單臂治療RET融合陽性的實體瘤、RET突變的甲狀腺髓樣癌和其他存在RET激活的腫瘤患者的臨牀研究。我們中心在今年3月份成功入組了該研究的首例患者，截止到目前已經入組了6例，部分患者已經看到了初步療效。

此外還有一項全球多中心III期臨牀研究，比較Selpercatinib與培美曲塞+鉑類聯合或不聯合Pembrolizumab治療RET融合陽性的一線NSCLC也在招募中。

最後希望我們的臨牀研究能惠及更多的患者，減輕經濟負擔的同時爲更多的患者帶來新的治療選擇。