近年来，肿瘤治疗领域取得了多项突破性进展，出现了许多著名的「抗癌家族」，比如大家熟知的 PD-1/PD-L1 家族（多种癌症）、EGFR 家族（肺癌）、ALK 家族（肺癌）等。
除此之外，还有一个抗癌新星已冉冉升起——PARP 家族，作为一个肿瘤医生，对PARP 抑制剂怎可不知？今天就让我们一起来跟 PARP 抑制剂认识一下！
细胞在生长过程中，它的 DNA 会不断受到内在和周遭各种不利的因素的伤害。据估计，人体每个细胞每天产生的单链 DNA 损伤数目约为 10000 个，如果加上其他类型的损伤，这个数据可以达到 10 万个。 在 DNA 损伤中，最严重的损伤类型是单链断裂和双链断裂，其中单链断裂更为常见，这些断裂如果得不到及时准确的修复，会导致基因组不稳定，进而引起癌变，甚至直接引起细胞死亡。 对于 DNA 的单链断裂而言，它的修复主要依赖于 PARP 酶，目前研究认为，DNA 损伤修复依赖的 PARPs 主要包括 PARP-1 和 PARP-2，而在修复过程中，PARP-1 发挥着 90% 以上的功能。 对于双链断裂而言，虽然其发生率比较低，但是一旦发生，会导致更严重的后果。双链 DNA 的修复方式，一种是非同源末端链接修复，另外一种是同源重组修复。 非同源末端链接修复的特点是修复效率高，但是极易出错。而同源重组修复是一种高保真，无错误的修复方式。参与蛋白众多，其中最为人熟知的是 BRCA 蛋白。 2005 年，两项研究表明，缺乏 BRCA1 或 BRCA2 的肿瘤细胞对 PARP 家族 DNA 修复酶的小分子抑制剂有选择性地敏感。 根据这一研究结果，学者提出了合成致死的概念:BRCA 和 PARP 两种基因中的任何一种缺失本身都不是致命的，但伴随的失活会导致细胞死亡。 PARP1 是 PARPi 的主要靶点，主要参与单链 DNA 断裂(SSBs)的修复; 单独抑制 PARP1 并不是致命的，因为这些药物引起的 DNA 损伤可以通过其他 DNA 修复途径修复，特别是同源重组路径。 相比之下，在没有 BRCA1/2 而导致同源重组修复缺陷的情况下，PARPi 引起的 DNA 损伤无法修复，导致细胞毒性。简单来说，如果负责双链断裂修复的 BRCA 突变失活了，我们再把管单链断裂的 PARP 抑制掉，癌细胞中每天出现的大量单链断裂就会变成双链断裂，最终导致癌细胞死亡。 含铂的化疗方案目前是卵巢癌的标准方案，而铂是 DNA 损伤剂，会导致部分由 HR 修复的 DNA 交联。因此，DNA 修复缺陷肿瘤有望对铂高度敏感。而对铂治疗耐药的患者可能原发性对 PARPi 抑制剂耐受。 奥拉帕利的研究是一项关键的初步研究，研究对象是复发铂敏感的高级别浆液性卵巢癌患者。 该研究达到了主要终点，与安慰剂相比，PFS 有所改善(8.4 m 对 4.8 m, HR 0.35)，在生殖系/体细胞 BRCA1/2 突变患者中更为明显(11.2 m 对 4.3 m, HR 0.18)。最近，SOLO 研究结果表明，相比安慰剂，奥拉帕利可以使卵巢癌患者显著获益。 目前奥拉帕利被 FDA 批准用于生殖系/体细胞 brca1 /2 突变的 HGOC(包括输卵管癌或原发性腹膜癌)的一线维持。除了维持治疗外，奥拉帕利还被 FDA 批准用于治疗 brca1 /2 基因突变卵巢癌三线及三线之前的化疗。 在卵巢癌研究的同时，奥拉帕利在乳腺癌中的研究也在同步进行，2017 年，一项针对 her2 阴性、gBRCA1/2 突变相关的转移性乳腺癌的随机 III 期试验(OlympiAD)的结果报道了奥拉帕利与卡培他滨、艾瑞布林、长春瑞滨或吉西他滨进行比较的结果，结果表明奥拉帕利具有更好的 PFS 和较低的毒副反应。 但遗憾的是并未取得总生存时间的获益。另外一种 PARPi 同样在乳腺癌中展现了较好的疗效。这两种药物都已被 FDA 批准用于乳腺癌患者的治疗。 目前，PARP 抑制剂除了在卵巢癌和乳腺癌中研究较多，主要集中在前列腺癌和胰腺癌方面。 其中，关于奥拉帕利在胰腺癌中疗效探索的 POLO 研究开创了胰腺癌诊疗新的时代，一是开创了胰腺癌分子标志物指导下的临床实验研究方式；二是开创了胰腺癌维持治疗的 Ⅲ 期临床研究时代。 这意味着胰腺癌从此走向精准治疗时代，这是 POLO 研究最重要的贡献。 PARPi 在过去 10 年的研究结果为卵巢癌和乳腺癌提供了一种有效的治疗选择，并有望在不久的将来扩展到其他癌种，为精确医疗做了很好的诠释。 可以预计，在未来几年，PARPi 的效用将进一步扩大。 - 首先，这要求我们更全面的了解除 BRCA1/2 以外，哪些变化可以使肿瘤对 PARP 抑制敏感，这需要将临床前研究和临床试验的数据进行结合分析。
- 其次，需要通过开发更精确的分析方法来对敏感患者进行分层，寻找不同的预测性生物标志物，以及可能的基因组事件组合。这也要求我们要努力促进基因组学在常规临床实践中的实施，并使更多的患者接参与临床试验。
1、 摔烂癌细胞这个「破罐子」！深度揭秘「合成致死」药物 PARP 抑制剂杀死癌细胞的机制 https://mp.weixin.qq.com/s/w_zmcTHpZsXE-QCyAu_1 hA 2、 Mateo J , Lord C J , Serra V , et al. A decade of clinical development of PARP inhibitors in perspective[J]. Annals of Oncology, 2008, 30(9).
