隆慶六年(1572年)六月，張居正踏上首輔之路，從那時起他開始將孕育多年的政治主張付諸實踐。推行這些政治措施需要政權力量的保護，這是張居正從政多年的經驗。爲此，有三個重要的人物，要他去應付：皇貴妃、司禮監掌印太監馮保、神宗皇帝。

花費了許多的心思和周折，張居正處理好了同皇貴妃和馮保的關係，保證了改革的順利進行。張居正應付好了兩個成人，卻在應付10歲的小皇帝時爲自己身後的波折埋下了種子。皇貴妃李氏對張居正給予充分信任，她不允許兒子不聽張居正的話。不足10歲的神宗在張居正的安排下已擔負了繁重的學習課程。張居正對神宗要求極嚴格。一次，神宗朗誦《論語》的時候，不小心把“色勃如也”讀作“色背如也”，在旁站着的張居正厲聲說：“應當讀作‘勃’字。”神宗嚇了一大跳。一次進講官寫好太祖的《大寶箴》作爲神宗的習字帖，張居正說：“這一篇文章和君德治道，都很重要。皇上不僅要摹寫，還要能背誦；不僅要背誦，還要能講解。”過了幾天，神宗把張居正召來，高高舉起《大寶箴》交給居正，當着居正的面把《大寶箴》全文高聲背誦一遍。

神宗雖然年齡極小，但他知道自己是皇上。在他還沒有實際執掌政權的時候，他不得不受既是首輔又是老師的張居正的支配。他不得不博取張居正的好感。但他逐漸對自己的地位感到不平。等到他執政之後，這些內心的不滿和壓抑就宣泄出來了。

萬曆八年，神宗已滿18歲，早巳超過了親政的年齡。但張居正還繼續執政，神宗還只是一個名義上的帝王。張居正知道自己繼續執政的危險，矛盾的心理驅使他向皇上遞交了歸政退休的疏文。當神宗就此事向母親請示時，她說，等輔佐你到三十歲時再作商量。皇太后的這一決定使神宗親政的希望破滅了，他得再等十二年。張居正一日不退，神宗就一日只能是個名義上的皇帝。

萬曆十年，張居正終於死了，神宗現在終於可以做名副其實的皇帝了。以前出於不得已的對張居正的尊重和敬畏，現在都不存在了。相反，他對往昔所受的壓抑逐漸萌生了報復心理。

張居正死後不久，馮保的對頭們拼命揭發馮保的種種劣跡，神宗早已看不慣這個威福自專、不可一世的太監，乘機下詔逮捕馮保，抄沒其家產。馮保是張居正生前政治上的主要支持者，馮保的倒臺揭開了彈劾張居正的序幕。反對改革的官僚和貴族從馮保的倒臺中覺察到了神宗態度的變化。他們紛紛起來攻擊張居正，指責他獨裁專政，目無皇上等，這些誣陷和攻訐正好觸動了神宗心中的痛處。他終於要在張居正死後給這位威權震主的大臣以嚴厲的報復。於是不久，考成法被取消了，居正裁汰的冗官又大都恢復了原職。

萬曆十一年三月，神宗下詔追奪張居正的上柱國封號和文忠公諡號。次年四月，又下詔查抄張居正家產。八月，張榜告示張居正的罪行於天下，將張居正的子孫發配到邊地充軍。在刑部尚書潘季馴的乞求下，神宗才應允留下空宅一所，田十頃，以贍養張居正的八旬老母。

在中國歷史上，張居正是著名的改革家。與王安石相比，二者在堅定地推行新政和改革上如出一轍，但前者生前寂寞，後者死後悲涼。張居正的改革特點是循序漸進，寬猛結合，所以改革較爲持久，成就頗多。