製圖：伊娃·巴斯克斯（Eva Vazquez）

神經科學家一直認爲，在學習時，大腦只會增強神經元之間的神經突觸連接。但近年來，一些新的研究表明，神經元之間突觸連接的增強，並不能完全解釋大腦在學習過程中的變化。而最讓人驚訝的一個發現是，我們在學習和記憶時，神經元軸突上的“絕緣層”的厚度會發生變化，而這種厚度的變化，可以調節神經信號的傳遞，讓大腦不同區域的神經元在電活動上實現同步——這一點，在我們的學習和記憶過程中起着關鍵作用。

撰文 | 道格拉斯·菲爾茨（Douglas Fields）

翻譯 | 姜海綸

人類的大腦是如何完成學習任務的？這方面的研究可以追溯到伊萬·巴甫洛夫（Ivan Pavlov）的經典反射實驗。在這個實驗中，他發現狗一聽到鈴聲，就會流出口水。1949年，加拿大心理學家唐納德·赫布（Donald Hebb）利用巴甫洛夫的“聯想學習法則”（associative learning rule），解釋了大腦細胞獲取新知識的機制。赫布提出，當兩個神經元一起被激活，並且同時產生信號時，它們之間的突觸連接會變得更強。如果發生這種情況，就說明大腦正在學習。這個觀點引出了一個被廣泛接受的理論：一起放電的神經元，是通過神經突觸相連的。

這一理論比較詳細地描述了學習過程中，神經突觸在分子層面的變化，並且得到了很多證據的支持。但是，並不是所有獎賞或懲罰我們都會記得，實際上大多數經歷都被遺忘了。有時候，即使神經突觸能被一起激活，但它們並沒有連接在一起。我們的大腦能否保留記憶，其實取決於很多因素，比如我們對某次經歷的情感反應；這是不是一次全新的體驗；這次經歷是在什麼時間和地點發生的……隨後，在睡覺時，我們的大腦會對這些想法和感受進行加工處理。到目前爲止，我們一直專注於研究神經突觸，對於大腦學習及記憶的機制，我們也有了一些粗略的理解。

事實證明，僅僅增強神經突觸，是沒法產生記憶的。爲了形成連貫的記憶，整個大腦需要產生大量的變化。無論是回憶昨天晚餐時與客人的對話，還是學會騎自行車等後天技能，大腦多個不同區域的數以百萬計的神經元都需要產生神經活動，形成包括情感、畫面、聲音、氣味、事情經過和其他體驗在內的連貫記憶。

因爲學習過程涉及到生活體驗的很多要素，所以在這一過程中，除了突觸變化外，必定也會有很多其他細胞活動參與進來。這種認識也讓科學家開始尋找新的方式，來理解神經信號如何在大腦中傳輸、處理和存儲，進而讓大腦完成學習過程。在過去十年中，神經科學家已經意識到，人類大腦表層的灰質並不是唯一參與永久記憶形成的區域。研究發現，大腦皮層下方的區域在學習中也發揮着關鍵作用。最近幾年中，我的研究團隊和其他研究人員通過一系列的研究闡明瞭相關的過程。這些研究有益於發現治療精神障礙和發育障礙的新方法，這兩種健康問題往往和學習障礙有關。

如果神經突觸的增強不足以說明大腦在學習時發生的變化，那麼在學習新東西時大腦中會發生什麼？現在，研究人員能利用磁共振成像（MRI）觀察大腦結構。在仔細檢查磁共振成像的結果時，研究人員開始注意到，具有某些特定高超技能的人與普通人的大腦結構存在差異，例如音樂家的聽覺皮層比其他人更厚。對此，研究人員最初的推測是，大腦結構上的細微差異讓單簧管演奏家和鋼琴家更善於學習音樂技能，但後續研究證實，是學習過程改變了大腦的結構。

能讓腦組織發生改變的學習類型，並不侷限於一些重複的動作訓練，例如演奏樂器。瑞士洛桑大學的神經科學家波格丹·德拉甘基（Bogdan Draganski）和同事證實，當醫學生在考試前努力複習之後，他們大腦中的灰質體積就會增加。大腦中多種細胞的變化會增加灰質的體積，比如形成新的神經元和膠質細胞（非神經元細胞）。另外灰質中血管的變化，軸突和樹突的生長和萎縮，也可能會使灰質體積發生變化。

值得注意的是，在學習過程中，大腦在生理結構上的變化速度可能比預期更快。以色列特拉維夫大學的亞尼夫·阿薩夫（Yaniv Assaf）和同事表示，在玩電腦遊戲時，新玩家圍繞賽道跑16圈就足以使大腦的海馬區發生變化。在遊戲中，玩家經常要用到導航功能，而這個功能與空間學習能力有非常密切的關係，因此與空間學習有關的海馬區發生變化是合理的。但是，阿薩夫以及其他研究人員，特別是英國牛津大學的海迪·約翰森-伯格（Heidi Johansen-Berg）還驚訝地發現，一些意想不到的大腦區域也發生了變化，包括沒有神經元或突觸的區域，如大腦白質。

白質上的變化

由於人類的意識源於大腦皮層，因此研究人員希望在大腦的灰質中找到由學習引起的變化。在大腦皮層之下，有數十億個緊密堆積的軸突束（神經纖維），將灰質中的神經元連接到神經通路中。

由於軸突上覆蓋有髓磷脂（一種脂質），這些軸突束是白色的，因此大腦的這個部位也被稱爲白質（white matter）。髓磷脂具有絕緣作用，能使電信號在軸突中的傳輸速度提高50~100倍。由白質損傷導致的相關疾病是一個重要的研究領域，但是直到最近，科學家發現了髓磷脂可能在信息處理和學習中發揮作用，這一領域纔得到足夠的關注。

在過去10年中，很多科學家通過大腦成像技術來尋找大腦白質的差異，並研究了一些具有高超技能的專家的大腦，比如在閱讀或計算方面非常厲害的人。結果發現，不僅專業雜技演員和高爾夫球職業選手的大腦白質與業餘愛好者存在差異，智商不同的人的大腦白質也有差異。如果信息處理和學習只來自灰質中神經元之間神經突觸連接的增強，那爲什麼學習會影響大腦皮層下的軸突束呢？

我們在學習時，大腦神經元之間的連接點——突觸會發生改變。但是，新的研究表明，髓磷脂或部分白質（由髓磷脂包裹的軸突束）也發生了變化。髓磷脂能形成髓鞘，包裹在從神經元細胞延伸出來的軸突上。

我們的研究可能可以提供一些線索。我的實驗室從細胞層面上研究突觸，以及一些大腦區域在學習過程中是如何發生變化的。目前大多數治療神經疾病和精神障礙的藥物，都是通過改變神經突觸間的信息傳遞來發揮作用，而醫學界迫切需要更有效的藥物，因此我們需要考慮神經突觸以外的變化。如果僅關注突觸間的信號傳遞，我們可能無法找到能更有效地治療癡呆症、抑鬱症、精神分裂症或創傷後應激障礙（PTSD）的方法。

在20世紀90年代初期，我還在美國國立衛生研究院（NIH）時，就開始探索這樣一種可能性：神經膠質細胞也許能感知神經網絡中傳輸的信號，甚至可以影響信號傳輸的效率。隨後的實驗證據表明，所有類型的神經膠質細胞都能對神經活動產生反應，並且能改變大腦中神經信號的傳遞。其中最令人驚訝的一個發現與髓磷脂有關。

髓磷脂絕緣層實際上是由細胞膜構成的，會像膠帶一樣纏繞在軸突上。在大腦和脊髓中，章魚狀的神經膠質細胞（少突膠質細胞）具有包裹神經元的作用。在四肢和軀幹中，香腸狀的神經膠質細胞（施旺細胞）也具有類似的作用。大量少突膠質細胞會抓住軸突，並在軸突上分段包裹髓磷脂層。在段與段之間，會有1微米左右的間隙，這部分的軸突是裸露的，能產生電脈衝的離子通道就是集中在這樣的區域裏。這些間隙稱爲郎飛結（node of Ranvier），它們就像中繼器一樣，把神經元產生的衝動沿着軸突一個節點一個節點地傳遞下去。神經脈衝的傳遞速度會隨着包裹軸突的髓磷脂層數的增加而增加，因爲髓磷脂層能更有效地防止電壓損耗。另外，如果相鄰兩段髓磷脂距離更近，郎飛結更緊密，就能更快地產生電脈衝，因爲在這種情況下，只需要更少的時間就能讓細胞膜內外的電壓發生變化，從而讓離子通道打開，產生電脈衝。

而當絕緣層受損時，神經脈衝將無法傳遞，因此一些髓磷脂損壞的疾病，例如多發性硬化症和吉蘭-巴雷綜合徵（Guillain-Barré syndrome），會導致嚴重的殘疾。但是，神經脈衝能改變髓磷脂的觀點，直到最近纔得到廣泛接受。即使髓磷脂的結構真的發生了變化，這又是如何改善行爲和學習呢？這一問題的答案其實十分明顯，想想我們在文章開頭提到的那句話：一起放電的神經元，是通過神經突觸相連的，即在任何複雜的信息網絡或運輸網絡中，到達“中繼站”的時間都是至關重要的。

那麼，如何恰當地安排大腦中每個環節的信號傳輸速度，使神經脈衝在合適的時候到達特定位置呢？我們知道，在一些軸突中，電信號會以很慢的速度向前傳遞，而在另一些軸突中，電信號會以類似賽車的速度迅速傳送。除非優化輸入神經信號的傳遞時間，以抵消兩根軸突的長度差異，以及神經脈衝沿軸突傳遞時的速度差異，否則兩根軸突的信號很難同時到達某個作爲“中繼站”的神經元。

由於髓磷脂是加速神經脈衝傳遞的有效手段，所以軸突髓鞘化可以促進信息在神經網絡中的傳輸。如果少突膠質細胞能感知神經信號，並對流經神經迴路的信號作出響應，那麼，來自軸突的反饋信息就可以調節髓磷脂的形成，從而改變髓磷脂調控神經脈衝傳遞速度的方式。但是，少突膠質細胞如何檢測沿着軸突傳遞的神經脈衝呢？

髓磷脂變薄

在過去20年中，我們和其他研究人員成功地鑑定出許多神經遞質和其它信號傳導分子。它們能向神經膠質細胞傳達軸突中存在的神經活動，並促進髓鞘的形成。我們的實驗表明，當神經元放電時，除了突觸會釋放神經遞質之外，軸突的其他部分也會釋放神經遞質。章魚狀的少突膠質細胞的“觸手”，會通過尋找軸突傳輸神經信號時釋放的神經遞質，來探測軸突的裸露部分。當少突膠質細胞的一根“觸手”接觸到正在放電的軸突時，就會形成“焊接點”，使軸突和少突膠質細胞之間能夠進行通訊。而少突膠質細胞會開始在“焊接點”位置形成包裹軸突的髓磷脂。

在實驗室的培養皿中，我們給少突膠質細胞提供了兩個選擇，一是存在電活動的、具有髓鞘的軸突，二是經肉毒桿菌毒素處理，神經遞質的釋放受到抑制的軸突，結果發現，少突膠質細胞一般會選擇前者——每八次選擇中，只有一次會選擇後者。因此，隨着人們學習在鋼琴上彈奏《獻給愛麗絲》（Für Elise），髓磷脂會包裹裸露的軸突，或者由於神經迴路被反覆激活，現有髓鞘的體積會增加，加快神經網絡中的信息流動。如果有新的髓鞘形成，在MRI圖像上，我們將能看到大腦部分區域的白質發生了變化。

最近，一些研究團隊證實，動作電位（沿軸突傳遞的神經脈衝）能促使髓鞘在軸突的裸露區域上的形成。2014年，美國斯坦福大學的米歇爾·蒙耶（Michelle Monje）的研究團隊表示，光遺傳學刺激（使用激光激活神經元）能夠促使小鼠大腦中髓鞘的形成。同年，英國倫敦大學學院的威廉·理查森（William Richardson）的研究團隊證實，如果阻止小鼠大腦中新的髓磷脂的形成，小鼠在學習如何在跑輪上跑步時，效率就會降低。英國愛丁堡大學的戴維·萊昂斯（David Lyons）和美國科羅拉多大學丹佛分校布的魯斯·阿佩爾（Bruce Appel）的研究團隊，也在使用共聚焦顯微鏡觀察活體斑馬魚內髓磷脂的形成過程。他們發現，當抑制軸突釋放含有神經遞質的囊泡時，最外面的幾層髓鞘往往會脫落，少突膠質細胞也會停止形成髓鞘。

最近，通過與加藤大輔（Daisuke Kato）和其他日本科學家的合作，我們弄清楚了髓磷脂是通過什麼樣的機制，讓軸突上的多種電信號同時到達運動皮層（控制運動的大腦區域），來促進大腦的學習。在研究中，我們通過基因改造，讓一些小鼠先天缺乏髓鞘，然後讓這些小鼠拉動槓桿以獲得獎勵。我們發現，學習這一任務可以促進小鼠運動皮層中髓鞘的形成。

通過電極記錄小鼠大腦中的神經脈衝後，我們發現，在小鼠運動皮層中，如果髓鞘的形成受到阻礙，不同軸突上的動作電位就難以在同一時間傳遞到“中繼站點”。然後，我們使用光遺傳學技術，使小鼠的神經元在適當的時間被激活，增強神經脈衝在時間上的同步性。在這種情況下，即便髓鞘的形成受到障礙，但小鼠仍然熟練完成了學習任務。這種侵入性較低的大腦刺激技術，也許能有效治療由髓鞘受損引起的神經和心理疾病。

儘管取得了這些進展，但這並不是說，促進軸突髓鞘的形成就足以讓動物完成新的學習任務。原因在於，僅讓神經脈衝以更快的速度傳播，並不能保證讓它們在同一時間到達神經網絡中的關鍵“站點”，還必須有一種方法能減慢過早到達“中繼站點”的神經脈衝的速度。

我們必須通過可控的方式，讓軸突上已經形成的髓磷脂變厚或變薄，以加快或減慢信號的傳遞。在我們的研究之前，除了疾病導致的髓鞘變薄之外，還沒有其他研究提出過如何讓髓鞘變薄，以減慢神經脈衝的傳遞速度。而我們最新的研究發現，另一種神經膠質細胞與髓鞘的改變密切相關。

一種名爲星形膠質細胞（astrocyte）的神經膠質細胞，能圍繞在郎飛結周圍。雖然星形膠質細胞具有多種功能，但是它們無法通過電脈衝與其他細胞進行交流，因此大多數神經科學家幾乎忽略了它們。令人驚訝的是，過去10年的研究表明，在學習過程中，兩個神經元之間的突觸附近的星形膠質細胞可以通過釋放或吸收神經遞質的方式，來調節突觸上的信號傳遞。但直到最近，研究髓磷脂的生物學家仍然沒有注意到這種獨特的星形膠質細胞。

這些郎飛結周圍的星形膠質細胞（perinodal astrocyte），是如何使髓鞘變薄的呢？就像重新設計衣服一樣，這些細胞可以切割“縫合線”。髓鞘能通過郎飛結側面的“螺旋結”，依附在軸突上。在電子顯微鏡下，軸突和髓磷脂之間的“螺旋結”就像是縫合線一樣，而每根“縫合線”都是由三個細胞粘附分子組成的複合物。我們對這些“縫合線”的分子組成的分析表明，其中一種分子——神經束蛋白155（neurofascin 155）具有能被凝血酶（thrombin）切割的位點，因此這種蛋白的存在，讓髓磷脂變薄成爲了可能。

凝血酶由神經細胞產生，能通過血管系統進入大腦。隨着髓磷脂從軸突上脫離，郎飛結處裸露的軸突就會增多。附着軸突上的外層髓磷脂與星形膠質細胞毗鄰，當髓磷脂從軸突上脫離時，外層的髓磷脂會被少突膠質細胞吸收，使髓鞘變薄。無論是擴大郎飛結的間隙還是使髓鞘變薄，都能減慢神經脈衝傳遞的速度。

由白色的髓磷脂組成的絕緣髓鞘，能調控神經信號沿軸突傳遞的速率。少突膠質細胞開始將髓磷脂包裹在活躍的神經元的軸突周圍。軸突的髓鞘化程度能調控神經信號的傳遞速度，較厚的髓鞘能使神經脈衝的傳遞速度更快。

我們的研究發現，郎飛結周圍的星形膠質細胞可以釋放凝血酶抑制劑，調控凝血酶對複合物（將髓磷脂連接在軸突上）的剪切。在經過基因改造的小鼠中，我們發現當星形膠質細胞釋放的凝血酶抑制劑減少時，在電子顯微鏡下，小鼠的神經元上的髓磷脂會變薄，並且朗飛結處的間隙也增大了。通過電信號放大器，我們檢測了神經脈衝的傳遞速度，結果發現，以這種方式讓髓磷脂的厚度變薄後，視神經中神經脈衝的傳遞速度減慢了約15%，小鼠的視力也下降了。但在注射了用於治療血管疾病的凝血酶抑制劑後，小鼠的這些變化都能逆轉。

我們的實驗支持一個新的設想：髓磷脂的厚度變化代表了一種新形式的神經可塑性，我們可以通過增加和減少髓磷脂來調控神經活動。新增加的髓磷脂層不會像膠帶一樣纏在軸突上，而是結合在少突膠質細胞的內側——這層膜在髓磷脂下方，像蛇一樣纏繞着軸突。同時，星形膠質細胞能調控凝血酶對外層髓磷脂的剝離。髓鞘的厚度不是固定的，而是處於一種動態平衡當中——靠近軸突的內層會增厚，而外層會在星形膠質細胞的控制下被剝離。

腦電波同步

調整動作電位的傳遞時間，讓神經元同步放電，並讓神經脈衝在最佳時機到達“中繼站點”，對增強突觸連接至關重要。但除此之外，髓磷脂的可塑性也能以另一種方式來調控神經迴路的功能和學習過程——調節腦電波的振動頻率。大腦中的神經活動並非都由感官輸入信號所觸發，其中大部分是大腦自發產生的有意識和無意識的神經活動。這種自發產生的神經活動會產生多種振盪頻率的腦電波在大腦裏傳播。就像汽車的引擎產生不同頻率的震動，汽車裏的其他部件也在一定的共振頻率下發生震動。

現在認爲，這些腦電波或者說振盪波，是相隔較遠的神經元發生聯繫的關鍵機制，這種機制對於神經信號的協調和傳遞非常重要。例如，腦電波能讓前額葉皮層（負責提供環境信息）與海馬區（負責編碼空間信息）的神經活動協調一致。這種關聯機制能讓一個人能在工作中快速識別熟悉的面孔，但如果換一個地方，那麼這個人可能就不能像在工作場合一樣快速認出同事。

更重要的是，通過鑑別不同頻率的腦電波，能鑑別出大腦所處的不同睡眠階段（對於儲存長期記憶至關重要）。我們在睡眠時，白天的經歷會在大腦裏重放，根據這些經歷與其他記憶和情感之間的聯繫，大腦會將它們標記爲有用或無效，然後決定是儲存還是刪除。適當頻率的腦電波對於記憶的鞏固是非常重要的，而對於腦電波的同步，神經脈衝的傳遞速度則是關鍵一環。

正如兩個蹣跚學步的孩子必須精確算出腿部的運動時間，讓蹺蹺板上下運動一樣，腦電波在兩個神經元羣之間的傳遞在時間上也精確配合，只有這樣，兩個相隔較遠的神經元羣才能在振盪頻率上同步。髓磷脂的可塑性對於腦電波的同步很重要，因爲神經脈衝必須要以適當的速度傳導，才能讓兩個腦區維持同樣的振盪頻率。

在這個模型中，我們對波的傳播的物理原理進行了模擬。2020年，在加拿大多倫多大學保羅·弗蘭克蘭（Paul Frankland）的實驗室，帕特里克·斯特德曼（Patrick Steadman）和同事所做的一項研究也爲上述結論提供了有力的實驗證據。他們的實驗對象是經過基因改造的小鼠，這些小鼠的髓鞘形成過程能被抑制。在實驗中，他們發現小鼠在危險環境是否會感到害怕，或者記住安全位置，都取決於新的髓磷脂的形成。

弗蘭克蘭和同事還發現，在這種學習任務中，小鼠睡眠時海馬區和前額葉皮層的腦電波頻率會同步。而抑制新的髓磷脂的形成，會削弱兩個腦區的連接，損害小鼠的記憶。而這種情況經常發生在那些經歷過創傷事件、無法將恐懼與適當環境聯繫在一起的人身上。

在學習和完成複雜任務的過程中，不同大腦區域中大量神經元會協調運轉，這也要求神經信號在龐大的神經網絡中以最佳速度傳導。而神經信號能否以最佳速度傳導，髓鞘是很關鍵的。但當人們年齡較大時，大腦皮層會開始失去髓磷脂，這也是老年人的認知能力下降和更難學會新事物的原因之一。

回想一下，你在打長途電話時，如果信號傳輸延遲，你的通信是否會被打亂？大腦中，神經活動的滯後也會導致一些精神疾病患者產生認知困難和思維混亂。而在許多神經和精神疾病中，腦電波的震盪頻率確實存在差異。例如，阿爾茨海默病就與大腦白質的改變有關。

調控髓磷脂產生的藥物可以爲治療這些疾病提供新的方法。由於髓鞘形成受到多種形式的神經活動的影響，而多種方法，如認知訓練、神經反饋和物理療法，可能有助於治療與年齡相關的認知衰退和其他疾病。最近，韓國的尹丁海（Jung-Hae Youn）和同事對老年人進行的一項研究表明，10周的記憶訓練能幫助他們增強記憶力。訓練前後的大腦影像顯示，記憶訓練讓老年人大腦中與前額葉相連的白質束更完整了。

大腦是一個複雜的系統，這些新發現已經開始改變我們對大腦運作機制的理解。長期以來，髓磷脂一直被認爲是軸突的惰性絕緣層，但現在我們知道，這種成分能夠調控神經信號的傳遞速度，在人們的學習過程中發揮着關鍵作用。在突觸之外，我們正在完善對突觸的可塑性的認識，以便更全面地理解大腦在學習時的改變。

作者簡介：道格拉斯·菲爾茨是美國國立衛生研究院（NIH）的高級研究員，主要研究神經系統的發育與可塑性。

本文譯者：姜海綸是中國醫學科學院博士，研究方向爲神經藥理學。

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編輯：aloysius