王先生是個晚期小細胞肺癌病人，一週前，二線應用伊立替康+洛鉑方案化療第1週期。應用伊立替康第 6天后出現腹瀉，反覆排水樣便，數分鐘一次，整個人都要虛脫了。更嚴重的是，血常規提示白細胞0.7×10^9/L，中性粒細胞0.04×10^9/L。患者出現發熱，最高體溫38.6℃。後緊急收住院治療。

之所以出現這麼嚴重的不良反應，主要在於化療藥伊立替康。

伊立替康也叫開普拓，是拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，能夠引起DNA雙鏈斷裂。它對大多數的癌症都具有有效的抗癌活性，它是最普遍的化療處方藥物之一，尤其是治療晚期結直腸癌、小細胞肺癌的重要藥物，也用於胃癌、食管癌、卵巢癌等其它腫瘤的治療。伊立替康的不良反應較爲特殊，腹瀉和中性粒細胞減少均可能爲致死性不良反應，急性膽鹼能綜合徵也是伊立替康較爲特殊的不良反應。有20%患者採用以伊利替康爲基礎的聯合化療方案，能導致嚴重的3-4級中性粒細胞減少及腹瀉，毒性反應是少數患者不能耐受此藥治療的關鍵。

同樣的藥物，爲何有些人會有顯著不良反應？與基因有關！

CPT-11是一無活性的前藥, 需經羥酸酯酶的活化轉變爲其活性代謝產物SN-38而發揮效用。活性SN-38的主要清除途徑是通過肝臟UGT1A1的糖基化作用轉變爲無活性的SN-38G，後者通過尿液、膽汁排出。研究發現UGT1A1的表達是高度可變的，由此引起不同患者間SN-38糖化反應的速率相差最高達50倍。

UGT1A1基因啓動子區具有一定多態性，其不典型TATA盒區域中包含了5-8個TA重複序列。其中以含6個TA重複序列的基因型最爲常見。隨着TA重複序列數目的增加，UGT1A1表達下降。

在CPT-11治療中，UGT1A1*28等位基因的存在導致活性代謝產物SN-38的顯著增加，從而發生腹瀉/中性粒細胞減少的幾率顯著增加。如果UGT1A1*28 [TA]6/[TA]6爲野生型，活性最強，發生不良反應幾率最低，UGT1A1*28 [TA]6/[TA]7爲雜合子突變型，活性降低；而UGT1A1*28 [TA]7/[TA]7爲純合子突變型，活性最低，發生不良反應幾率最高。雖然中國人UGT1A1野生型攜帶率高於白種人，但是我們仍不能忽視伊立替康的不良反應。

美國食品和藥品監督管理局要求CPT-11的包裝上註明該藥容易使UGT1A1*28基因純合子患者產生嗜中性白血球減少症，並且叮囑臨牀醫師慎重考慮給藥劑量。

除了 UGT1A1*28基因之外，UGT1A1*6基因多態性同樣與CPT-11 不良反應有關，UGT1A1*6僅在亞洲國家分佈，UGT1A1*6基因包括GG型（野生型）、GA型（雜合型）和AA型（突變型），GG型發生不良反應的幾率最低，用藥時可以使用常規劑量，GA型其次，用藥時使用常規劑量，但要注意觀察，而AA型最高，用藥時需要減少劑量。

從以上案例及分析提示UGT1A1基因型的檢測可用於臨牀預測與CPT-11相關的嚴重毒副作用的發生。

#百裏挑一#