康熙年間，吳三桂發動了“三藩叛亂”。1673年11月21日，吳三桂叛於昆明，殺雲南巡撫朱國治，率軍往北進發，貴州巡撫曹貞吉、提督李本深投降，雲貴總督甘文焜殉節。叛軍抵達四川，巡撫羅森率衆投降。1679年1月，吳三桂軍抵湖廣辰州，分派將領向常德、體陵進發。在吳三桂舉起叛旗短短兩個月內，西南諸地官員望風而降的官員爲數不少。後其勢力在貴州、四川、湖廣迅速擴張。

1674年2月18日，廣西定南王女婿孫延齡順應吳三桂，派兵進攻廣東、江西；緊接着3月15日，靖南王耿精忠反叛，派將領耿繼善、曾養性、白顯忠率軍進江西、浙江，大清帝國南方全面危急。然而北方也不平靜，蒙古察哈爾部布爾尼乘京城空虛發動叛亂，東南有臺灣的鄭錦派軍隊騷擾東南沿海廈門、潭州、潮州，並伺機進攻閩浙。南方大部爲敵所跟，北方被王輔臣等人所擾，還有不斷的地方起義，康熙帝面臨着清朝建立以來最大的危機。

吳三桂造反的消息傳到北京，震驚大清朝野。康熙皇帝爲了穩定局勢，除了停止撤藩這一行動外，還不斷派出軍隊到前線參與平叛戰爭。1673年12月28日，由前鋒統領碩仿帶領的第一隊平叛官兵從京師出發。僅1674年一年，康熙皇帝就派出了五路軍隊分別前往荊州、嶽州、江西、浙江、陝西。京城的八旗軍迅速被抽調一空，遠至盛京、烏拉、寧古塔的滿洲軍隊也紛紛開赴前線。康熙帝拒絕向吳三桂示弱，派兩路兵進軍湖南直面吳三桂主力。在浙江的康親王傑書、固山貝子傅喇塔在兩年在內收復浙江進軍，1676年10月耿精忠降於福州。

廣東的平南王尚之信於1676年舉起叛旗接受吳三桂的封號。僅僅過了一年多，尚之信就致書簡親王喇布，請求投降朝廷，裏應外合，保固廣東。康熙皇帝寬恕了他的罪過，仍將其封爲平南王，率領藩下軍隊和平南將軍賴塔一起收復廣東。在尚之信投誠後，朝廷下詔讓其率軍進軍湖南協助簡親王布，尚之信遲遲未至。1680年，朝廷派三路軍由廣西進定雲南，尚之信拖言有疾，仍未遵令。在陝西和湖廣的清軍卻面臨着異常艱難的戰鬥。陝西的定西大將軍董額在進軍四川時遭遇提督王輔臣擁兵叛亂，保寧前線轉飽不繼退回漢中。

朝廷在平王輔臣之亂造成的亂局就耗時兩年多。而入川之路被吳三桂部下老將王屏藩所佔，清軍直到1680年才進軍四川。王輔臣的叛變帶動了三邊局勢的不穩，清朝又花費兩年的時間才平定了陝西的叛亂。嶽州是吳三桂湖南防線的重要一環，他在嶽州鎮以重兵，吳應麒佔據嶽州，擁水陸兩軍、堅船利炮佔據嶽州。清軍用了五年時間才收復嶽州。康熙十八年清軍迅速平定了湖南，分兩路進軍雲南，北路軍由定遠平寇大將軍貝子彰泰率領經由貴州進軍；南路有平南大將軍賴塔率領從廣西進定雲南。

1681年趙良棟、彰泰、賴塔三路軍會師雲南，攻克雲南省城，吳世墦自己上吊。彰泰又遣兵收復雲南各地。1681年10月雲南平定，歷時八年的三藩之亂結束。