乙肝新药解决2个方向，设计影响cccDNA中间产物，克服抑制

目前已上市的乙肝药物，主要提供了通过持续但部分干预乙肝病毒复制过程，来延长疾病状态的手段。无论是全球大小药企，都可以见到非常积极地寻找新的原料药与治疗干预措施，以选择性地解决乙肝病毒复制周期的方方面面。

虽然，目前也有许多处于临床前研究或III期临床试验的在研乙肝新药，但它们的效果如何，还有待观察。乙肝新药上市，很显然是要解决两个方向的挑战，一个方向是，设计和创造能真正影响cccDNA复制中间产物的API，后者非常稳定，显然对外部干预十分不敏感；另一方向是，克服乙肝病毒感染时，血液中的乙肝e抗原和乙肝表面抗原对HBV特异性B细胞和T细胞的免疫抑制作用。

目前，医药学家所掌握的大多数新API都属于小分子的，包括几个正在开发中的新NUC。这种小分子抗HBV原料药，最近在一些权威医学期刊上得到了较好的评价。取而代之的是，药物化学家正在集中精力开发先进疗法、疫苗接种和精确医学方法问世，以求管理和治疗慢性乙肝病毒感染。什么是慢性乙肝的先进疗法呢？

简单的讲，就是全球医药学家有这样一些共识，新的和创新疗法应该以解决整个乙肝病毒复制周期为出发点，从而有望实现功能性治愈。在这里，无论是肝病临床医生还是肝病领域药物研发人员，特别感兴趣的应该是，慢性乙肝先进疗法的设计、创建和开发。总体来看，这些在研新药要么是针对cccDNA和乙肝病毒的mRNAs，来调节HBV复制周期；要么是可以克服e抗原和乙肝表面抗原，在感染期间对HBV特异性B和T细胞的无效反应。

先进疗法或新药问世，不但要考虑到使用后具有高效性，而且还应该避免让患者长期甚至终身给药。通过靶向cccDNA和乙肝病毒的mRNAs治疗后，都可以被描述为基因治疗方法的变体，而那些克服免疫抑制方法，它们主要可以被描述为靶向免疫方法。目前，全球正在研发的靶向免疫方法，也可以辅以治疗性疫苗接种策略来实现。

小番健康介绍几种先进疗法，它们的开发作用是，提供克服目前乙肝治疗的局限性。包括RNA干扰（RNAi）和新基因编辑技术CRISPR/Cas9，最为人们熟知。这些都属于基因治疗方法，它们都可能直接或者至少间接地破坏乙肝病毒复制模板cccDNA的功能。还有像是，ZFNs、TALENs和CRISPR/Cas，则可能使HBV复制周期的关键复制中间产物/病毒库，完全失去活性甚至沉默。

siRNA分子和其干扰功能方向，一个给定的siRNA是有一个明确的结构：一个短的RNA双链（19-23bps），在每一个3′端（通常是DNA）有两个可选的2nt悬垂，每个链通常以5′-磷酸和3′-羟基终止。一旦引入细胞胞浆，siRNA就会被链分离，并且引导链在涉及RISC Argonaute（Ago）蛋白的过程中，被RNA诱导沉默复合物隔离，导致RISC活化。

后续，小番健康还会介绍关于基因编辑技术和RNA干扰的作用机制，让更多的人理解不同在研乙肝新药的开发初衷与试验进展。