乙肝新藥解決2個方向，設計影響cccDNA中間產物，克服抑制

目前已上市的乙肝藥物，主要提供了通過持續但部分干預乙肝病毒複製過程，來延長疾病狀態的手段。無論是全球大小藥企，都可以見到非常積極地尋找新的原料藥與治療干預措施，以選擇性地解決乙肝病毒複製週期的方方面面。

雖然，目前也有許多處於臨牀前研究或III期臨牀試驗的在研乙肝新藥，但它們的效果如何，還有待觀察。乙肝新藥上市，很顯然是要解決兩個方向的挑戰，一個方向是，設計和創造能真正影響cccDNA複製中間產物的API，後者非常穩定，顯然對外部干預十分不敏感；另一方向是，克服乙肝病毒感染時，血液中的乙肝e抗原和乙肝表面抗原對HBV特異性B細胞和T細胞的免疫抑制作用。

目前，醫藥學家所掌握的大多數新API都屬於小分子的，包括幾個正在開發中的新NUC。這種小分子抗HBV原料藥，最近在一些權威醫學期刊上得到了較好的評價。取而代之的是，藥物化學家正在集中精力開發先進療法、疫苗接種和精確醫學方法問世，以求管理和治療慢性乙肝病毒感染。什麼是慢性乙肝的先進療法呢？

簡單的講，就是全球醫藥學家有這樣一些共識，新的和創新療法應該以解決整個乙肝病毒複製週期爲出發點，從而有望實現功能性治癒。在這裏，無論是肝病臨牀醫生還是肝病領域藥物研發人員，特別感興趣的應該是，慢性乙肝先進療法的設計、創建和開發。總體來看，這些在研新藥要麼是針對cccDNA和乙肝病毒的mRNAs，來調節HBV複製週期；要麼是可以克服e抗原和乙肝表面抗原，在感染期間對HBV特異性B和T細胞的無效反應。

先進療法或新藥問世，不但要考慮到使用後具有高效性，而且還應該避免讓患者長期甚至終身給藥。通過靶向cccDNA和乙肝病毒的mRNAs治療後，都可以被描述爲基因治療方法的變體，而那些克服免疫抑制方法，它們主要可以被描述爲靶向免疫方法。目前，全球正在研發的靶向免疫方法，也可以輔以治療性疫苗接種策略來實現。

小番健康介紹幾種先進療法，它們的開發作用是，提供克服目前乙肝治療的侷限性。包括RNA干擾（RNAi）和新基因編輯技術CRISPR/Cas9，最爲人們熟知。這些都屬於基因治療方法，它們都可能直接或者至少間接地破壞乙肝病毒複製模板cccDNA的功能。還有像是，ZFNs、TALENs和CRISPR/Cas，則可能使HBV複製週期的關鍵複製中間產物/病毒庫，完全失去活性甚至沉默。

siRNA分子和其干擾功能方向，一個給定的siRNA是有一個明確的結構：一個短的RNA雙鏈（19-23bps），在每一個3′端（通常是DNA）有兩個可選的2nt懸垂，每個鏈通常以5′-磷酸和3′-羥基終止。一旦引入細胞胞漿，siRNA就會被鏈分離，並且引導鏈在涉及RISC Argonaute（Ago）蛋白的過程中，被RNA誘導沉默複合物隔離，導致RISC活化。

後續，小番健康還會介紹關於基因編輯技術和RNA干擾的作用機制，讓更多的人理解不同在研乙肝新藥的開發初衷與試驗進展。