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基於嚴格設計隨機對照試驗直接比較的系統評價/Meta分析已被公認爲是評價干預措施的最高級別證據，稱爲傳統Meta分析。然而在臨牀實踐中，經常會碰到許多不同干預措施的療效差異尚無直接比較研究的證據，或雖有直接比較研究證據，但相關研究數量較少或質量較低。當直接研究證據缺乏時，可通過網狀Meta分析的方法，通過對比共同對照措施進行間接比較。目前在晚期肝癌領域，自從2018年REFLECT研究成功以來，索拉非尼單一靶向藥物治療肝癌的時代結束，侖伐替尼、納武利尤單抗、阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗等紛紛進入或已經完成了臨牀試驗，進入大家的視線。那麼在目前多種藥物可選的情況下，肝癌一線系統性治療到底該選哪一個？2020年美國臨牀腫瘤學會（ASCO）大會上的一個網絡Meta分析通過間接比較，引發了一些思考。

免疫聯合靶向藥物顯示出了一定的優勢

IMbrave150研究在不可切除的肝細胞癌（HCC）中的關鍵性研究顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗相對於索拉非尼在總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）方面具有優勢。基於支持HCC一線阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（A+T）的數據，進行網絡薈萃分析（NMA），以比較A+T與其他批准用於HCC的系統和局部療法的療效。

研究參考了自2007年索拉非尼獲批以來，目前已批准用於任何HCC治療方案的治療研究以及已報告用於一線治療的數據。篩選8783條記錄，得出55項納入試驗，9項研究符合證據網絡的條件。從已發表的研究中摘錄了報告的總生存（OS）和無進展生存（PFS）的危險比（HRs）。可能是考慮到納入已經獲批的治療肝癌的藥物，最終只納入IMbrave150、REFLECT和CheckMate-459這3項研究進行比較。

由於納入的文章較少，所以該研究沒有采用隨機效應模型，採用了Turner2015年的方法，使用有信息先驗。該研究結果顯示，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗（A+T）的OS改善優於單藥侖伐替尼、納武利尤單抗和索拉非尼，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗的PFS改善優於單藥侖伐替尼、納武利尤單抗和索拉非尼。其中A+T與索拉非尼的比較有IMbrave150研究數據做參考依據，另外兩個比較尚值得推敲。

表1：IMbrave150、REFLECT和CheckMate-459主要數據比較

專業統計解讀

1. 縱向比較侖伐替尼單藥優勢明顯

在PFS的評估上，A+T對比侖伐替尼，風險比點估計爲0.91，A+T優於侖伐替尼的可能性僅61.5%。A+T優於納武利尤單抗及索拉非尼的可能性相對較高一些。但從這組數據來看，幾種單藥方案相比，侖伐替尼似乎更勝一籌。

表2：A+T聯合分別與侖伐替尼、納武利尤單抗、索拉非尼單藥間接比較PFS結果

2. “A+T”僅顯示出較索拉非尼降低了死亡風險

①研究結果採用HR及Crl（credible interval，貝葉斯置信區間）進行表達，這裏的Crl是Bayesian統計方法的結果，和經典統計方法得到的可信區間不同。在OS的評估上，A+T對比侖伐替尼，HR爲0.63（0.32~1.25），該結果說明A+T和侖伐替尼相比，死亡風險比點估計爲0.63，但是區間估計提示總體風險比可以是0.32到1.25之間的任何數。如果HR爲1～1.25，則A+T更差；反之，0.32～1之間，A+T更好。從HR的結果看，實際上兩組沒有什麼差別。

②“Probability” of A+T” superiority”是通過Bayesian計算得到HR的後驗分佈之後，從後驗分佈中隨機抽樣，如果抽到HR<1，則認爲A+T好；HR>1，則認爲侖伐替尼好。比如抽樣1000次，其中937次HR<1，則A+T佔優的概率爲93.7%。雖然從佔優的概率來看，A+T的概率大於其他單藥，從OS的貝葉斯置信區間結果上來看，A+T僅顯示出較索拉非尼降低了死亡風險，與侖伐替尼及納武利尤單抗相比，並不能說明有差別。

3. 隨着隨訪時間延長OS數據逐漸成熟，現有結果可能會變化

另外Imbrave150研究在數據彙報時，中位隨訪時間爲8.6個月，阿替利珠單抗聯合貝伐珠單抗組僅29%（96名）的患者發生了事件，因此該研究的HR值及中位OS很可能會隨着隨訪時間的延長而發生變化，用於目前的網狀Meta分析中會有一定的侷限性。

表3：A+T聯合分別與侖伐替尼、納武利尤單抗、索拉非尼單藥間接比較OS結果

4. 聯合治療組因AE停藥比例值得重視

既要重視療效，也不應該忽視不良反應的影響，畢竟兼顧療效和安全才是好的治療方案。從3個研究數據來看，因AE停藥的比例A+T組相對更高，達15.5%。

表4：A+T聯合分別與侖伐替尼、納武利尤單抗、索拉非尼單藥間接比較AE

該研究的最後，作者也提出了研究的一些侷限性，比如納入的研究較少，每種藥物僅一個研究，研究之間可能存在一些沒有考慮到的不平衡因素等。

研究小結

雖然說該研究最後得出結論，聯合方案較幾個單藥方案在OS、PFS上更優，但是如上文解釋，這一論點可能還需要更多的證據，目前的數據不足以支持這一結論。

但是從這個研究的結果，也給我們提供了一些思考：在晚期肝癌患者中，到底如何選擇一線治療？相類似的OS和PFS下，聯合治療的不良反應可能不如單藥治療可預可控，從患者的角度出發，選擇一個方便服用、療效確切、安全性高的藥物，可能是對患者較好的選擇。

未來已來

侖伐替尼是目前晚期肝癌一線標準靶向治療藥物，其機制獨特、療效與安全性俱佳，不管是單藥還是聯合方案在晚期肝癌領域均佔據着重要治療地位。2020年國家醫保目錄更新，侖伐替尼被納入醫保目錄可謂衆望所歸，這意味着患者自付比例將大幅度降低，真正實現了讓好藥更大程度地用於中國晚期肝癌患者一線治療。

參考資料：

[1] 4585：Clinical Value of Atezolizumab+Bevacizumab for First-Line Unresectable Hepatocellular Carcinoma(HCC):ANletwork Meta-Analysis，2020，ASCO.

[2] ESMO asia：Imbrave 150-presented by Dr Ann-Lll Cheng（LBA-3）

[3] Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018;391(10126):1163-1173. doi:10.1016/S0140-6736(18)30207-1

[4] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359(4):378-390. doi:10.1056/NEJMoa0708857

[5] Chen LT, Martinelli E, Cheng AL, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the management of patients with intermediate and advanced/relapsed hepatocellular carcinoma: a TOS-ESMO initiative endorsed by CSCO, ISMPO, JSMO, KSMO, MOS and SSO. Ann Oncol. 2020;31(3):334-351. doi:10.1016/j.annonc.2019.12.001

[6] 4519 ：A phase Ib study of lenvatinib (LEN) plus pembrolizumab (PEMBRO) in unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC). First Author: Andrew X. Zhu,Massachusetts General Hospital Cancer Center and Jiahui International Cancer Center, Boston, MA，2020 ASCO Annual Meeting Proceedings

[7] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02576509