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PD-L1为什么不是完美标志物？为什么免疫治疗只对部分患者有效？如何进一步提高免疫治疗的疗效？

过去的近100年时间里，手术、放疗和化疗三大疗法的不断完善，虽然显著改善了癌症患者的生存，但未来发展前景有限，很难进一步提高疗效。而近年来，肿瘤免疫治疗的迅速发展，又给肿瘤患者带来了新的希望，在肿瘤治疗领域展现出了巨大的发展潜力。

免疫检查点抑制剂适应证
不过，在近20年的肿瘤免疫治疗临床实践中，人们逐渐发现，免疫治疗同样存在许多问题。例如，临床上大约只有20%左右的患者对免疫治疗敏感，大部分患者无法从免疫治疗中获益。因此，如何精准选择免疫治疗受益人群，如何进一步提高免疫治疗的有效率，成为了摆在肿瘤专家面前的两大难题。
1月29日，国际知名医疗机构Mayo Clinic血液/肿瘤科主任Roxaa Drona教授将做客医学界医生站直播间，为我们分享免疫治疗的发展情况以及Mayo在免疫治疗上的临床经验和探索。
哪些患者能从免疫治疗中获益？
Drona教授：近年来，免疫治疗虽然在癌症的治疗中取得了重要进展，但是临床上仍旧仅有少数患者能从免疫治疗中获益。即使是对免疫治疗最敏感黑色素瘤，临床上也大约只有40%左右的黑色素瘤患者能从免疫治疗中获益。
同时，临床上根据对免疫治疗反应，也可以将患者分为三类：一类是治疗敏感患者；一类是治疗不敏感患者；最后一类是初始对免疫治疗不敏感，但长期使用仍能获得显著收益的患者。显然，对于最后一类患者，如果没有被发现，很可能错过免疫治疗的机会。

PD-L1在免疫治疗疗效预测中的价值如何？
Drona教授：早在免疫治疗临床探索初期，PD-L1已被作为生物标志物用来评估患者能否从免疫治疗中获益，目前更是广泛应用于临床。然而，在临床实践中PD-L1的疗效预测并不准确。
曾有两名PD-L1均≥50%的晚期肿瘤患者来Mayo Clinic就诊。一名患者在接受免疫治疗3个月后，肿瘤迅速缩小，获得完全缓解，治疗2年后肿瘤一直没有复发。而另一名患者接受免疫治疗后却并没什么反应，最终死亡。
所以，PD-L1并不是一个完美的标志物。PD-L1的水平会随着时间的变化而变化，并且，即使在一个肿瘤组织中，不同部位PD-L1的表达依旧不同。
如何提高免疫治疗生物标志物疗效预测的准确性？
Drona教授：近年来，在免疫治疗快速发展的同时，肿瘤免疫治疗生物标志物的探索也在稳步前进，一些新型生物标志物，例如肿瘤突变负荷（TMB）、错配修复缺陷（dMMR）/高度微卫星不稳定（MSI-H）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）/T细胞炎性基因表达谱（GEP）等等，也逐渐被应用于临床。

目前，临床上提高生物标志物有效性的探索主要集中在标志物的联合检测上，例如TMB和GEP联合应用。此外，一些新型生物标志物也逐渐展现出良好的预测价值。未来，随着肿瘤生物学的进一步发展，免疫精准治疗一定会更进一步。
如何提高免疫治疗的疗效？
Drona教授：除了寻找更加精准有效的生物标志物外，免疫治疗目前面临的另一个挑战就是，如何提高免疫治疗有效性，让更多的患者能从免疫治疗中获益。
就目前的临床经验来看，要想提高免疫治疗的有效性，联合治疗是一个很好的方向。临床上，免疫联合化疗、放疗、靶向等等方案，也都取得了很多突破性进展。但是，同样地，这些联合方案也仅仅对部分患者有效。
为了进一步改善免疫治疗的疗效，Mayo同样做了大量的探索。例如，在免疫联合化疗的治疗中，我们发现，部分患者肿瘤组织中的CD8 T细胞可以通过主动排出化疗药物，从而使得患者对免疫联合治疗不敏感，去除掉这些T细胞，可以显著增强免疫联合化疗的疗效。
此外，我们在肾细胞癌中发现了可溶性PD-L1蛋白，这种蛋白可以和T细胞表面的PD-1结合，诱导T细胞的凋亡，从而使患者对于免疫治疗不敏感。同时，通过血液透析可以去除绝大部分外周血中的可溶性PD-L1蛋白。因此，这也是未来提高免疫治疗疗效的值得尝试的方案。
最后，Mayo也一直在探索免疫治疗和溶瘤病毒相结合的治疗模式，并在这一领域处于领先水平。溶瘤病毒有望激活肿瘤免疫反应，将“冷肿瘤”转化成“热肿瘤”。

1月29日，国际知名医疗机构Mayo Clinic血液/肿瘤科主任Roxaa Drona教授将做客医学界医生站直播间，为我们分享免疫治疗的发展情况以及Mayo在免疫治疗上的临床经验和探索。敬请关注~

本文首发：医学界肿瘤频道

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