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PD-L1爲什麼不是完美標誌物？爲什麼免疫治療只對部分患者有效？如何進一步提高免疫治療的療效？

過去的近100年時間裏，手術、放療和化療三大療法的不斷完善，雖然顯著改善了癌症患者的生存，但未來發展前景有限，很難進一步提高療效。而近年來，腫瘤免疫治療的迅速發展，又給腫瘤患者帶來了新的希望，在腫瘤治療領域展現出了巨大的發展潛力。

免疫檢查點抑制劑適應證
不過，在近20年的腫瘤免疫治療臨牀實踐中，人們逐漸發現，免疫治療同樣存在許多問題。例如，臨牀上大約只有20%左右的患者對免疫治療敏感，大部分患者無法從免疫治療中獲益。因此，如何精準選擇免疫治療受益人羣，如何進一步提高免疫治療的有效率，成爲了擺在腫瘤專家面前的兩大難題。
1月29日，國際知名醫療機構Mayo Clinic血液/腫瘤科主任Roxaa Drona教授將做客醫學界醫生站直播間，爲我們分享免疫治療的發展情況以及Mayo在免疫治療上的臨牀經驗和探索。
哪些患者能從免疫治療中獲益？
Drona教授：近年來，免疫治療雖然在癌症的治療中取得了重要進展，但是臨牀上仍舊僅有少數患者能從免疫治療中獲益。即使是對免疫治療最敏感黑色素瘤，臨牀上也大約只有40%左右的黑色素瘤患者能從免疫治療中獲益。
同時，臨牀上根據對免疫治療反應，也可以將患者分爲三類：一類是治療敏感患者；一類是治療不敏感患者；最後一類是初始對免疫治療不敏感，但長期使用仍能獲得顯著收益的患者。顯然，對於最後一類患者，如果沒有被發現，很可能錯過免疫治療的機會。

PD-L1在免疫治療療效預測中的價值如何？
Drona教授：早在免疫治療臨牀探索初期，PD-L1已被作爲生物標誌物用來評估患者能否從免疫治療中獲益，目前更是廣泛應用於臨牀。然而，在臨牀實踐中PD-L1的療效預測並不準確。
曾有兩名PD-L1均≥50%的晚期腫瘤患者來Mayo Clinic就診。一名患者在接受免疫治療3個月後，腫瘤迅速縮小，獲得完全緩解，治療2年後腫瘤一直沒有復發。而另一名患者接受免疫治療後卻並沒什麼反應，最終死亡。
所以，PD-L1並不是一個完美的標誌物。PD-L1的水平會隨着時間的變化而變化，並且，即使在一個腫瘤組織中，不同部位PD-L1的表達依舊不同。
如何提高免疫治療生物標誌物療效預測的準確性？
Drona教授：近年來，在免疫治療快速發展的同時，腫瘤免疫治療生物標誌物的探索也在穩步前進，一些新型生物標誌物，例如腫瘤突變負荷（TMB）、錯配修復缺陷（dMMR）/高度微衛星不穩定（MSI-H）、腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）/T細胞炎性基因表達譜（GEP）等等，也逐漸被應用於臨牀。

目前，臨牀上提高生物標誌物有效性的探索主要集中在標誌物的聯合檢測上，例如TMB和GEP聯合應用。此外，一些新型生物標誌物也逐漸展現出良好的預測價值。未來，隨着腫瘤生物學的進一步發展，免疫精準治療一定會更進一步。
如何提高免疫治療的療效？
Drona教授：除了尋找更加精準有效的生物標誌物外，免疫治療目前面臨的另一個挑戰就是，如何提高免疫治療有效性，讓更多的患者能從免疫治療中獲益。
就目前的臨牀經驗來看，要想提高免疫治療的有效性，聯合治療是一個很好的方向。臨牀上，免疫聯合化療、放療、靶向等等方案，也都取得了很多突破性進展。但是，同樣地，這些聯合方案也僅僅對部分患者有效。
爲了進一步改善免疫治療的療效，Mayo同樣做了大量的探索。例如，在免疫聯合化療的治療中，我們發現，部分患者腫瘤組織中的CD8 T細胞可以通過主動排出化療藥物，從而使得患者對免疫聯合治療不敏感，去除掉這些T細胞，可以顯著增強免疫聯合化療的療效。
此外，我們在腎細胞癌中發現了可溶性PD-L1蛋白，這種蛋白可以和T細胞表面的PD-1結合，誘導T細胞的凋亡，從而使患者對於免疫治療不敏感。同時，通過血液透析可以去除絕大部分外周血中的可溶性PD-L1蛋白。因此，這也是未來提高免疫治療療效的值得嘗試的方案。
最後，Mayo也一直在探索免疫治療和溶瘤病毒相結合的治療模式，並在這一領域處於領先水平。溶瘤病毒有望激活腫瘤免疫反應，將“冷腫瘤”轉化成“熱腫瘤”。

1月29日，國際知名醫療機構Mayo Clinic血液/腫瘤科主任Roxaa Drona教授將做客醫學界醫生站直播間，爲我們分享免疫治療的發展情況以及Mayo在免疫治療上的臨牀經驗和探索。敬請關注~

本文首發：醫學界腫瘤頻道

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