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启愈生物在 2021 AACR 年会上发表两篇摘要，报道了其Q-1802（Claudin18.2/PD-L1双抗）的研究进展，并首次披露其HER2双表位抗体/IL15免疫细胞因子的数据。Q-1802分别于2021年02月27日和2021年03月03日获得美国FDA（NCT04856150）和中国NMPA（CTR20210800）临床试验批准，一期临床近期将入组病人。
据悉，启愈生物是目前全球唯一同时获得靶向Claudin18.2双抗中美临床批件的企业（如表1）。
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之前，启愈生物的三功能抗体（CN202011330365.2）曾被医药笔记报道。已知双（多）抗的结构形式也是多种多样。然而，抗体类药物研发（单抗、双抗、多功能抗体）在药物开发过程中均需要满足两个方面条件： 2：该抗体产品应具有良好的可开发性，产量高，工艺稳健；容易制剂，满足临床要求的药代动力学等。 Session PO.CL06.10 - Therapeutic Antibodies
695 - Preclinical evaluation of trastuzumab/pertuzumab/IL-15,a new trifunctional fusion protein, for HER2 positive cancer therapy
Session PO.IM02.10 - Therapeutic Antibodies, Including Engineered Antibodies
1862 - immunotherapy directed to tumor antigen by multi- specific antibody
启愈生物的AACR摘要介绍了HER2双表位/IL-15免疫细胞因子（结构如图1A）和Q-1802双抗（结构如图3A）的进展。其中，HER2双抗/IL-15为Trastuzumab/Pertuzumab双抗结构融合IL-15。 一、双抗靶向细胞因子到肿瘤：Trastuzumab/Pertuzumab/IL15 白细胞介素15（IL-15）被认为是癌症免疫治疗的一个有价值的靶点，可以刺激T细胞，诱导细胞毒性T淋巴细胞的产生，促进自然杀伤（NK）细胞的发育、增殖和活化等。HER2在大约10%到20%的乳腺癌中过度表达，并与较差的预后相关。 启愈生物开发了Trastuzumab/Pertuzumab/IL15三功能融合蛋白（QP34563457）。该分子可靶向HER2双表位，阻断其信号通路；利用HER2的靶向性将IL15靶向到肿瘤组织，刺激免疫反应，用多重机制杀伤肿瘤。 CHO细胞表达系统获得的三功能融合蛋白, 通过 SDS-PAGE和HPLC-SEC证实其良好的理化性质（图1）；采用ELISA和FACS检测出其保持了与HER2蛋白的结合能力；细胞增殖抑制试验显示了其明显优于Trastuzumab或Pertuzumab单抗及两者联用（图2）；其保持了相对于两个HER2单抗相当的ADCC活性；Mo7e细胞增殖实验验证其具有合适的IL15活性。进一步研究表明其在huPBMC-graft NCG小鼠模型中具有显著的肿瘤生长抑制活性。 结果表明三功能融合蛋白比单一的抗HER2抗体Trastuzumab或Pertuzumab以及其联合应用具有更高的生物活性，展现了更高效的HER2（+）癌症治疗潜力。同时，其产量高，质量稳定，性能达到工业生产标准。 图2 QP34563457对肿瘤细胞增值抑制作用：QP34563457对HER2阳性肿瘤细胞BT474、SK-BR-3、SK-OV-3均显示出显著的增殖抑制效果，明显优于Trastuzumab或Pertuzumab单抗及两者联用（具有协同性）。 二、Q-1802（Claudin18.2/PD-L1 双抗） 启愈生物开发了靶向Claudin18.2及PD-L1的人源化双特异抗体（Q-1802），用于治疗表达Claudin18.2的实体瘤。Q-1802是启愈生物第一个临床项目，同时也是全球首个同时靶向Claudin18.2及PD-L1的双特异性抗体临床项目。 Claudin18.2特异性表达于多种肿瘤组织中，包括胰腺癌、食管癌、卵巢癌等，特别是在原发性胃癌及其转移后癌症上往往可观察到 Claudin18.2的表达。 Claudin 18.2单抗Claudiximab（IMAB362）在II期FAST研究（IMAB362联合化疗EOX一线治疗 Claudin 18.2 阳性晚期胃/胃食管交界腺癌）临床试验达到首要终点。IMAB362与化疗联用，相比于化疗单用，能够将患者总生存期延长接近4个月，获得缓解的患者比例提高15%。在Claudin18.2高表达的患者中，IMAB362与化疗联用能够将患者总生存期延长7.3个月，无进展生存期延长3个月。 2017年9月 Nivolumab（O药）和 Pembrolizumab（K药）分别在日本和美国获批胃癌三线治疗。最近O药和K药在美国获批化疗联用胃癌一线治疗，国内尚无胃癌适应症获批。 Q-1802一方面可以通过Claudin18.2 抗体介导的效应细胞杀伤肿瘤，另一方面通过PD-L1抗体阻断PD-1信号，同时激活天然免疫和适应性免疫反应。体内动物药效验证了上述机制，并显示Q-1802药效优于PD-L1抗体和Claudin18.2抗体的联用。Q-1802可利用Claudin18.2 抗体将PD-L1 抗体特异性地靶向到肿瘤组织，显著降低系统暴露量，降低副作用。 在皮下移植MC38-hPDL1肿瘤的C57BL/6-hPDL1转基因小鼠模型上的药效研究结果显示4 mg/kg、10 mg/kg、25 mg/kg的Q-1802和5 mg/kg的Tecentriq抗体均有显著的抑瘤活性（图3B）。 图3 Q-1802结构示意及抑制MC38-hPD-L1移植瘤模型的小鼠肿瘤生长变化 在Claudin18.2中等表达模型中 Q-1802和IMAB362 analog均表现出显著抗肿瘤活性（图4B）；在Claudin18.2低表达模型（NUGC4- hCLDN 18.2）中 IMAB362 analog没有表现出抑瘤活性，而Q-1802表现出显著抗肿瘤活性（图4A），显示了Q-1802治疗Claudin18.2低表达患者相对于IMAB362具有潜在优越性。 图4 Q-1802和IMAB362给药Claudin18.2低、中表达模型肿瘤生长变化 皮下移植MC38-hPDL1-mCLDN 18.2肿瘤的C57BL/6小鼠模型上的药效研究结果显示，Q-1802药效优于Claudin18.2单抗（Q-1802-ΔPDL1 null）和PD-L1单抗（Q-1802-ΔClaudin 18.2 null）（图5A）及它们的联用（图5B），展示了双抗具备协同作用，即“1+1>2”。 图5 Q-1802 双抗协同抑瘤结果，QP30771461(Q-1802-ΔPDL1 null)，QP30891902（Q-1802-ΔClaudin 18.2 null） Q-1802双特异抗体通过多重机制杀伤肿瘤（图6）：靶向肿瘤细胞表面的Claudin18.2，在肿瘤处富集，降低潜在副作用；激活ADCC/ADCP；阻断肿瘤细胞PD-L1与T淋巴细胞PD-1间相互作用，激活T 细胞；阻断肿瘤细胞PD-L1与NK细胞、巨噬细胞上的PD-1间相互作用，激活NK细胞、巨噬细胞；阻断树突状细胞、巨噬细胞、T细胞等免疫细胞上PD-1/ PD-L1间相互作用，解除免疫抑制，增强肿瘤抗原递呈及免疫记忆。 在CMC方面，Claudin 18.2/PD-L1双抗具有较好的理化性质，细胞株产量高，工艺优化产能可达到4g/L以上，产品纯度高，稳定性好。临床前安评结果显示Q-1802具有良好的治疗窗口。Q-1802在临床前各方面均有出色表现，期待未来的临床研究验证Q-1802优越的治疗效果，为肿瘤患者提供新的治疗方案。 本文转载自其他网站，不代表健康界观点和立场。如有内容和图片的著作权异议，请及时联系我们（邮箱：[email protected]）
