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在過去，失明往往意味着要在黑暗中度過餘生。但有一名在黑暗中摸索了40年的盲人是幸運的——藉助最新的光遺傳學技術，科學家們給他的世界重新帶來了一絲光明。

撰文 | 李詩源

審校 | 吳非

常言道，“眼睛是心靈的窗戶”。一雙清澈的明眸，是我們欣賞多彩世界、獲取豐富信息的通道，也是溝通環境和我們認知的橋樑。然而，有將近4000萬人生活在黑暗的世界裏，無法欣賞到常人眼中的美麗。多年來，科學家們一直在探索治癒失明的技術。最近，光遺傳學領域的最新進展，讓一位患者時隔40年後看見覆明的希望。

40年的黑暗

這名58歲的男性患者來自法國布列塔尼大區。40年前，他被診斷出患有色素性視網膜炎。這是一種遺傳性的神經退行性眼疾，會導致視網膜中的細胞遭到破壞，嚴重時可導致完全失明。接受治療前，這名患者無法辨識任何物體，只能感知白天和夜晚。據估計，大約每4000人中就有一人患有這種遺傳缺陷。

目前，只有一種基因替代療法已被批准用於治療色素性視網膜炎，但這一療法針對的僅是由一種特定基因突變導致的早髮型色素性視網膜炎。但目前已知有71種不同的基因突變都可能導致色素性視網膜炎——換言之，對於許多色素性視網膜炎患者而言，迄今爲止並沒有有效的療法。

來自衣藻的救星

爲了探索更普適的色素性視網膜炎治療方法，法國生物製藥公司GenSight聯合多國科研人員，開展了一項名爲PIONEER的I/II期臨牀研究。他們利用的是光遺傳學這一新興技術，也就是將“感光基因”（optogene）轉入視網膜中特定類型的細胞裏。

在一些藻類中存在着這些“感光基因”，它們編碼光門控的離子通道蛋白，可以被光激活併產生視覺信號，因而使細胞對光敏感，讓藻類能夠朝陽光移動。在PIONEER項目中，科學家們選擇了一種叫做ChrimsonR的蛋白，這種蛋白源自一種衣藻（Chlamydomonas noctigama）中發現的光敏感通道蛋白Chrimson。

2014年，就有科學家在研究衣藻時發現Chrimson的光譜峯值在黃光區間，而ChrimsonR則是Chrimson的改良突變株。PIONEER團隊將編碼ChrimsonR的基因與紅色熒光蛋白的基因融合後搭載到腺相關病毒載體上，並注射到患者視力較弱的眼睛的玻璃體內。這時，這一融合蛋白就能在視網膜中央凹的神經節細胞裏定向表達。

由於融合蛋白對波長約590納米的黃光最爲敏感，因此在接受治療後，患者還需要佩戴一種特製的電子眼鏡。這種眼鏡可以捕捉環境光強的變化，並逐像素地將其轉換爲單色圖像，實時地以高光強、波長595納米的局部黃-橙光脈衝投射到視網膜上，以激發ChrimsonR蛋白。

光遺傳學技術有賴於產生黃光的眼鏡。（圖片來源：Sahel et al，Nature Medicine and StreetLab/Institut de la Vision）

手術後4個半月，研究人員開始對患者進行系統的視覺訓練，包括在不佩戴電子眼鏡的情況下進行眼動練習，以及佩戴電子眼鏡進行簡單眼動練習和涉及日常生活的眼動練習。術後約1年，患者開始表示自己在佩戴眼鏡時的視力相較之前有所改善。

隨後的一系列測試證實了這一點。在佩戴眼鏡的情況下，患者在92%的測試中能夠看到放在面前桌面上的筆記本，並準確地把手放到筆記本所在位置。在另一項測試中，研究人員在患者面前隨機放置2個或者3個不倒翁，患者對不倒翁進行計數和定位的正確率分別達到了63%和58%。此外，研究人員通過患者的腦電圖也監測到，將不倒翁放置在面前時，患者的視覺皮層中相應區域的神經元被激活。不過這些改善都只有在佩戴特製電子眼睛時才能體現出來，裸眼情況下患者仍然幾乎看不到物體。

患者在進行測試。（圖片來源：研究論文）

更加光明的未來

研究人員表示，截至2020年年底，一共有7名患者接受了類似的單眼玻璃體內注射，但受到新冠肺炎疫情的影響，目前只有這1名患者可以在術後持續地接受訓練，他們也無法對其他患者進行功能評估。儘管如此，這項研究依然令人振奮——這是人們首次成功應用光遺傳學技術改善盲人視力。

“我認爲一個新的領域即將誕生。”這項研究的領導者，巴塞爾大學的博通德·羅斯卡（Botond Roska）說道。雖然目前患者視覺恢復的程度很有限、分辨率很低，無法閱讀、無法分辨出兩個物體，也無法分辨人臉，但治療至少給他的生活帶來了些許光明。他已經能夠在佩戴電子眼鏡的情況下數出斑馬線的條紋，看到盤子、杯子、手機等小器物和走廊上的門，而這些都是治療之前無論如何都做不到的。

巴黎視覺研究所（Vision Institute）的何塞-阿萊恩·薩赫爾（José-Alain Sahel）與GenSight團隊合作開展了此項研究，他表示隨着時間推移，患者的視力還可能進一步改善，因爲大腦需要花時間學習如何處理不同尋常的視覺信號：“患者的視網膜和大腦的神經連接可能正在發生重塑。”薩赫爾對這一領域也寄予了厚望：“未來我們能夠達到的視覺恢復效果是無法估量的。”

事實上，在應用光遺傳學治療失明的賽道上並不只有一個玩家。2016年，美國的一家小型公司RetroSense對1名失明的婦女使用了光遺傳學技術進行治療，不過後來該公司並未公佈治療結果。今年3月，另一家美國公司Bionic Sight表示，4名全盲或接近全盲的患者在接受光遺傳學治療後，可以感知光照和物體的運動，但是目前尚未發表科研論文。而GenSight的PIONEER項目在這場競賽中脫穎而出，成爲了首例公開發表的對人體直接應用光遺傳學技術的研究。

目前，這一療法仍有待進一步完善。由於只導入了一種對特定波長的光敏感的感光基因，所以患者還不能恢復彩色視覺，不過未來或許可以將多種不同的感光基因組合來實現這一點。對電子眼鏡進行調校或許能進一步提升恢復效果，但這一工作也由於疫情而無法正常完成。

科學家們面臨的挑戰也是顯而易見的——這些療法針對的都是視網膜嚴重受損的羣體，這也就意味着讓這些患者完全恢復正常的視覺或許很困難。不過在倫敦大學學院的米歇爾·邁克裏德斯（Michel Michaelides）看來，對於幾乎失明的人而言，即便是視力上的一點點改善，對他們的影響可能也是巨大的。“這個領域面臨着巨大的挑戰——但也透露出一線光明。”邁克裏德斯說道。