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复旦肿瘤大咖解读2021 ASCO泌尿肿瘤诊疗新进展！

2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月4日至8日在线上举行，作为肿瘤学界规模最大、受众最多的盛会之一，每年都会向各界学者展示肿瘤领域最新的前沿进展。“复肿专家团带你看2021 ASCO-泌尿肿瘤专场“邀请复旦大学附属肿瘤医院的朱耀教授、张海梁教授、沈益君教授和宿恒川教授，从前列腺癌、肾癌、尿路上皮癌和生殖肿瘤几大专科方向的重磅研究进行精彩解读，传递前沿动态。

朱耀教授：

前列腺癌重要临床研究的解读

VISION、PEACE-1、SWOGS1216

一、¹⁷⁷Lu-PSMA-617在转移性去势抵抗性前列腺癌的III期研究（摘要号：LBA4研究名VISION）该研究中，所有的患者必须接受过新型内分泌的治疗以及一种或两种肽素类的化疗（多西他赛或卡巴他赛）。此外所有的患者必须有前列腺特异抗原（PSMA）阳性的病灶。在该研究中，标准治疗（SOC）严格排除了化疗、免疫治疗和radium-223等治疗。一组采取SOC+¹⁷⁷Lu-PSMA-617治疗，每6周一周期，一共4个周期，如果有残留就延长至6个周期，另一组单用SOC治疗。

图1:VISION的研究设计

研究发现，¹⁷⁷Lu-PSMA-617延长了患者的总生存期（OS），总体死亡风险降低了38%，中位生存时间达到15.3个月，而不使用¹⁷⁷Lu-PSMA-617的患者中位生存时间为11.3个月。从影像学来看，¹⁷⁷Lu-PSMA-617组患者的进展风险降低了60%，进展时间从3.4个月延长至8.7个月；从PSA降低程度来看，¹⁷⁷Lu-PSMA-617组有超过一半的患者PSA降低幅度≥50%，而SOC组PSA降低的幅度相对小很多；从安全性来看，¹⁷⁷Lu-PSMA-617的副作用比较大，主要体现在乏力（49.1%）、骨髓抑制（47.4%）、口干（39.3%）和恶心呕吐（39.3）。对于转移性去势抵抗性前列腺癌患者的临床研究，包括VISION在内，基本能延长OS，达到3至4个月，可见OS仍相对有限，临床可以考虑尽早干预。¹⁷⁷Lu-PSMA-617在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）有良好的前景，但仍需考虑药物的毒副作用。

图2:对于mCRPC的患者，综合之前的研究，总体延长患者总生存时间在3至4个月

二、化疗+阿比特龙+局部放疗在初诊的转移性激素敏感性前列腺癌的效果（摘要号：5000，研究名PEACE-1）

该研究一共纳入了1173位转移性激素敏感性前列腺癌（mCSPC）患者,SOC为雄激素剥夺疗法（ADT）+多西他赛，分为几个治疗组，分别是SOC（n=296）、SOC+阿比特龙（n=292）、SOC+放疗（n=293）、SOC+阿比特龙+放疗（n=292），具体方案可见图3。

图3:标准治疗组和试验治疗组具体方案

研究结果显示，与SOC组相比，SOC+阿比特龙以及SOC+阿比特龙+放疗组使进展的风险降低46%，进展的时间延长接近2.3年，这一数据令人鼓舞。但从副作用角度来看，这种三联的方案副作用相对比较严重，包括高血压以及中性粒细胞缺乏等。

此外还有一项研究（SWOGS1216）探讨了ADT+Orteronel和ADT+比卡鲁胺两种方案在mCSPC患者中的疗效。

研究发现，ADT+Orteronel组患者的总生存期虽然延长，但是没有达到预设的标准，该组患者的进展时间也延长到47.6个月，进展风险降低至42%。

图4:标准治疗组和试验组药物的毒性反应（3-5级）

从PEACE-1和SWOGS1216这两项研究可以发现，虽然试验组患者影像学表现的进展时间得到了较好的延长，但OS没有特别显著的延长。所以对耐药的患者而言，临床应该根据风险梯度去评估患者，然后给予对应的治疗，而不是所有的患者都采用一样的治疗手段。

张海梁教授：

肾癌重要临床试验的解读

Keynote564、Poster4550

一、一项随机、双盲、安慰剂对照、III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗作为肾细胞癌辅助治疗的疗效和安全性（摘要号：LBA5，研究名KEYNOTE-564）

关键的纳入标准有中高危（T2 G4,T3），高危（T4,T）或M1 NED肾透明细胞癌、既往未接受全身治疗的晚期疾病、完全或部分肾切除术（M1 NED患者行转移瘤切除术）手术切缘阴性且无病生存、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0/1等。试验组患者接受帕博利珠单抗200 mg静脉注射，每3周一次。

帕博利珠单抗辅助治疗中、高危或转移灶切除肾癌患者较安慰剂获得更高的1年和2年无病生存（DFS）率。1年DFS率：85.7%vs 76.2%；2年DFS率：77.3%vs 68.1%。

图5:帕博利珠单抗组和安慰剂组DFS对比

但这其中存在的问题仍不容忽视，帕博利珠单抗单药并没有被批准用于晚期肾癌的治疗；对照组为安慰剂，而不是舒尼替尼；入组的都是肾透明细胞癌患者；基线PD-L1阳性表达率高达70%以上。舒尼替尼作为既往有效的药物，如果作为对照组，那么帕博利珠单抗治疗的效果会有一个比较好的对照。纳入的都是肾透明细胞癌的患者，帕博利珠单抗在非肾透明细胞癌患者身上是否有效，不得而知。该研究中基线PD-L1阳性表达率高达70%以上，而PD-L1表达阴性的患者，使用帕博利珠单抗不一定会从中获益。

二、卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼治疗晚期肾细胞癌的开放、非随机、多中心、Ⅱ期临床试验（摘要号：Poster 4550，研究名NCT03827837）

该研究为双臂研究，同时纳入了肾透明细胞癌和尿路上皮癌两个队列，治疗方案为法米替尼20 mg一天一次，口服+卡瑞利珠单抗200 mg三周一次，静脉注射。而我们主要关注肾透明细胞癌队列。

研究发现，卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼在晚期RCC展现出良好的抗肿瘤活性，且未增加新的安全负担。客观缓解率（ORR）达到60.5%；疾病控制率（DCR）达到89.5%;中位无进展生存期（PFS）达到18.8个月;12个月的OS率达到88.0%.。

值得关注的是，在既往已接受过多线治疗的肾细胞癌患者中，观察到了可观的ORR。在25位经治患者中，接受过一线系统治疗的有15人，接受过二线治疗有6人，超过二线治疗的有4人。ORR在卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼治疗组和未治疗组之间分别为48.0%和84.6%。

图6：肾细胞癌队列的中位PFS、OS

沈益君教授：

一线帕博利珠单抗在顺铂不耐受的晚期

尿路上皮癌患者的KEYNOTE-052 II期临床研究

KEYNOTE-052入组了370位晚期尿路上皮癌的患者，这些患者均对顺铂不耐受。研究人员对入组的患者每3周给予静脉注射200mg帕博利珠单抗，并在首剂后的9周、一年内每6周以及一年后每12周运用CT/核磁共振（MRI）评估疗效。

研究结果显示，单用帕博利珠单抗可适用于顺铂不耐受的晚期尿路上皮癌的治疗。从5年的随访结果来看，患者中位生存时间是11.3个月，特别是对于PD-L1高表达，也就是CPS评分≥10分的患者，中位生存时间达到18.5个月。患者的ORR接近30%，特别是对于CPS评分≥10分的患者，其ORR达到47.3%。

与传统的治疗方法比较，这个ORR是不低的，传统治疗的ORR大概为20%。药物安全性方面，因为药物副作用而停止治疗的患者不到10%，三级以上的免疫不良反应也比较少见（2.4%以下），从这些数据来看药物还是相当安全的。

图7:KEYNOTE-052研究入组患者5年生存情况

图8:帕博利珠单抗药物安全性评估

化疗仍然是晚期尿路上皮癌治疗的基石。铂类化疗依然是晚期尿路上皮癌治疗的基础，因为无论是吉西他滨+顺铂的方案还是甲氨蝶呤+长春碱+多柔比星+顺铂（ddMVAC）方案，中位生存时间可以达到14-15个月。

在IMvigor-130以及KEYNOTE-361研究中，阿替利珠单抗＋化疗、安慰剂+化疗、帕博利珠单抗+化疗，这些免疫联合化疗的方案并不能改善晚期尿路上皮癌患者的OS和PFS。不过在KEYNOTE-361研究中，从ORR来看，吉西他滨+卡铂的方案高于单用帕博利珠单抗的方案（包括PD-L1高表达人群），然而这两个方案的OS并没有显著差异。

图9:IMvigor-130以及KEYNOTE-361研究显示免疫联合化疗无OS阳性结果

宿恒川教授：

男性生殖系统肿瘤研究的解读

（摘要号：5007、5018、5027）

一、FDG PET-CT在Ⅰ期及晚期睾丸精原细胞瘤中的临床应用（摘要号：5007）

睾丸癌是西方男性中最常见的生殖系统肿瘤，FDG PET-CT是评估睾丸精原细胞瘤化疗后残余病灶的一个手段，但是FDG PET-CT的使用规范还不是很明确。该研究主要探讨FDG PET-CT在评估睾丸精原细胞瘤阳性预测率（PPV）和阴性预测率（NPV）中的价值。

研究发现，在181例Ⅰ期精原细胞瘤患者中，常规FDG PET-CT的PPV达到100%，NPV达到97%。而对于一些可疑性的病变，FDG PET-CT的PPV依然是100%，NPV是91%；对于77例进展期的精原细胞瘤患者，常规FDG PET-CT的PPV依然达69%，NPV是100%；对于可疑性病变，FDG PET-CT的PPV依然是88%，NPV是94%。

可见无论是Ⅰ期还是进展期患者，FDG PET-CT对可疑病灶都有很高的PPV和NPV。在精原细胞瘤中可以用FDG PET-CT来预测复发风险。

图10：FDG PET-CT在Ⅰ期精原细胞瘤中的预测结果

二、非精原细胞瘤患者化疗后达完全缓解的监测（摘要号：5018）

该研究对经过一线化疗后达到完全缓解（CR）的非精原细胞瘤患者进行随访观察。

研究结果显示，中位随访3.4年，93.6%的患者是无瘤生存的状态，2.6%的患者是死亡的状态；2年的PFS为90.1%，2年的OS率达97.8%。有34例（9%）的患者出现进展，其中16例仅发生于腹膜后，3例畸胎瘤恶变，11例患者接受手术治疗，12例挽救化疗，11例手术联合化疗。研究发现，21例患者目前仍无瘤状态，10例死亡，3例失访。

对于经过一线化疗后达到CR的非精原细胞瘤患者可以进行观察，如果复发经过手术或者化疗可以控制。

图11：388例非精原细胞瘤患者的随访结果

三、生殖细胞肿瘤的晚期复发:检测和治疗结果（摘要号：5027）

该研究入组了2712例生殖细胞肿瘤的患者进行随访，大于2年的复发称为晚期复发。与其他肿瘤不同，生殖细胞肿瘤在超过2年后仍有一定的复发，所以需要对其晚期复发进行监测。

生殖细胞肿瘤患者需要长期随访，甲胎蛋白（AFP）、绒毛膜促性腺激素（HCG）、胸部CT和腹部CT是监测复发的常规手段。97例患者（3%）出现晚期复发，这些患者平均年龄为35岁，原发灶在睾丸的占98%，其次是腹膜后占1%，纵隔的占1%。在这些复发患者中，62%接受过化疗的患者AFP阳性，50%没接受过化疗的患者影像学检查是阳性结果。在复发的病灶上，腹膜后占了大多数，在50%以上，其次是肺和肝脏。

对于复发的患者，手术仍是治疗的首选。在97例复发的患者中，不管是既往接受化疗还是没有化疗的患者，在手术、化疗、手术+化疗三种治疗手段中，单纯手术治疗的患者2年PFS是最高的。

本文首发：医学界肿瘤频道