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復旦腫瘤大咖解讀2021 ASCO泌尿腫瘤診療新進展！

2021年美國臨牀腫瘤學會（ASCO）年會於6月4日至8日在線上舉行，作爲腫瘤學界規模最大、受衆最多的盛會之一，每年都會向各界學者展示腫瘤領域最新的前沿進展。“復腫專家團帶你看2021 ASCO-泌尿腫瘤專場“邀請復旦大學附屬腫瘤醫院的朱耀教授、張海梁教授、沈益君教授和宿恆川教授，從前列腺癌、腎癌、尿路上皮癌和生殖腫瘤幾大專科方向的重磅研究進行精彩解讀，傳遞前沿動態。

朱耀教授：

前列腺癌重要臨牀研究的解讀

VISION、PEACE-1、SWOGS1216

一、¹⁷⁷Lu-PSMA-617在轉移性去勢抵抗性前列腺癌的III期研究（摘要號：LBA4研究名VISION）該研究中，所有的患者必須接受過新型內分泌的治療以及一種或兩種肽素類的化療（多西他賽或卡巴他賽）。此外所有的患者必須有前列腺特異抗原（PSMA）陽性的病竈。在該研究中，標準治療（SOC）嚴格排除了化療、免疫治療和radium-223等治療。一組採取SOC+¹⁷⁷Lu-PSMA-617治療，每6週一週期，一共4個週期，如果有殘留就延長至6個週期，另一組單用SOC治療。

圖1:VISION的研究設計

研究發現，¹⁷⁷Lu-PSMA-617延長了患者的總生存期（OS），總體死亡風險降低了38%，中位生存時間達到15.3個月，而不使用¹⁷⁷Lu-PSMA-617的患者中位生存時間爲11.3個月。從影像學來看，¹⁷⁷Lu-PSMA-617組患者的進展風險降低了60%，進展時間從3.4個月延長至8.7個月；從PSA降低程度來看，¹⁷⁷Lu-PSMA-617組有超過一半的患者PSA降低幅度≥50%，而SOC組PSA降低的幅度相對小很多；從安全性來看，¹⁷⁷Lu-PSMA-617的副作用比較大，主要體現在乏力（49.1%）、骨髓抑制（47.4%）、口乾（39.3%）和噁心嘔吐（39.3）。對於轉移性去勢抵抗性前列腺癌患者的臨牀研究，包括VISION在內，基本能延長OS，達到3至4個月，可見OS仍相對有限，臨牀可以考慮儘早干預。¹⁷⁷Lu-PSMA-617在治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）有良好的前景，但仍需考慮藥物的毒副作用。

圖2:對於mCRPC的患者，綜合之前的研究，總體延長患者總生存時間在3至4個月

二、化療+阿比特龍+局部放療在初診的轉移性激素敏感性前列腺癌的效果（摘要號：5000，研究名PEACE-1）

該研究一共納入了1173位轉移性激素敏感性前列腺癌（mCSPC）患者,SOC爲雄激素剝奪療法（ADT）+多西他賽，分爲幾個治療組，分別是SOC（n=296）、SOC+阿比特龍（n=292）、SOC+放療（n=293）、SOC+阿比特龍+放療（n=292），具體方案可見圖3。

圖3:標準治療組和試驗治療組具體方案

研究結果顯示，與SOC組相比，SOC+阿比特龍以及SOC+阿比特龍+放療組使進展的風險降低46%，進展的時間延長接近2.3年，這一數據令人鼓舞。但從副作用角度來看，這種三聯的方案副作用相對比較嚴重，包括高血壓以及中性粒細胞缺乏等。

此外還有一項研究（SWOGS1216）探討了ADT+Orteronel和ADT+比卡魯胺兩種方案在mCSPC患者中的療效。

研究發現，ADT+Orteronel組患者的總生存期雖然延長，但是沒有達到預設的標準，該組患者的進展時間也延長到47.6個月，進展風險降低至42%。

圖4:標準治療組和試驗組藥物的毒性反應（3-5級）

從PEACE-1和SWOGS1216這兩項研究可以發現，雖然試驗組患者影像學表現的進展時間得到了較好的延長，但OS沒有特別顯著的延長。所以對耐藥的患者而言，臨牀應該根據風險梯度去評估患者，然後給予對應的治療，而不是所有的患者都採用一樣的治療手段。

張海梁教授：

腎癌重要臨牀試驗的解讀

Keynote564、Poster4550

一、一項隨機、雙盲、安慰劑對照、III期臨牀試驗，旨在評估帕博利珠單抗作爲腎細胞癌輔助治療的療效和安全性（摘要號：LBA5，研究名KEYNOTE-564）

關鍵的納入標準有中高危（T2 G4,T3），高危（T4,T）或M1 NED腎透明細胞癌、既往未接受全身治療的晚期疾病、完全或部分腎切除術（M1 NED患者行轉移瘤切除術）手術切緣陰性且無病生存、東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分0/1等。試驗組患者接受帕博利珠單抗200 mg靜脈注射，每3週一次。

帕博利珠單抗輔助治療中、高危或轉移竈切除腎癌患者較安慰劑獲得更高的1年和2年無病生存（DFS）率。1年DFS率：85.7%vs 76.2%；2年DFS率：77.3%vs 68.1%。

圖5:帕博利珠單抗組和安慰劑組DFS對比

但這其中存在的問題仍不容忽視，帕博利珠單抗單藥並沒有被批准用於晚期腎癌的治療；對照組爲安慰劑，而不是舒尼替尼；入組的都是腎透明細胞癌患者；基線PD-L1陽性表達率高達70%以上。舒尼替尼作爲既往有效的藥物，如果作爲對照組，那麼帕博利珠單抗治療的效果會有一個比較好的對照。納入的都是腎透明細胞癌的患者，帕博利珠單抗在非腎透明細胞癌患者身上是否有效，不得而知。該研究中基線PD-L1陽性表達率高達70%以上，而PD-L1表達陰性的患者，使用帕博利珠單抗不一定會從中獲益。

二、卡瑞利珠單抗聯合蘋果酸法米替尼治療晚期腎細胞癌的開放、非隨機、多中心、Ⅱ期臨牀試驗（摘要號：Poster 4550，研究名NCT03827837）

該研究爲雙臂研究，同時納入了腎透明細胞癌和尿路上皮癌兩個隊列，治療方案爲法米替尼20 mg一天一次，口服+卡瑞利珠單抗200 mg三週一次，靜脈注射。而我們主要關注腎透明細胞癌隊列。

研究發現，卡瑞利珠單抗聯合蘋果酸法米替尼在晚期RCC展現出良好的抗腫瘤活性，且未增加新的安全負擔。客觀緩解率（ORR）達到60.5%；疾病控制率（DCR）達到89.5%;中位無進展生存期（PFS）達到18.8個月;12個月的OS率達到88.0%.。

值得關注的是，在既往已接受過多線治療的腎細胞癌患者中，觀察到了可觀的ORR。在25位經治患者中，接受過一線系統治療的有15人，接受過二線治療有6人，超過二線治療的有4人。ORR在卡瑞利珠單抗聯合蘋果酸法米替尼治療組和未治療組之間分別爲48.0%和84.6%。

圖6：腎細胞癌隊列的中位PFS、OS

沈益君教授：

一線帕博利珠單抗在順鉑不耐受的晚期

尿路上皮癌患者的KEYNOTE-052 II期臨牀研究

KEYNOTE-052入組了370位晚期尿路上皮癌的患者，這些患者均對順鉑不耐受。研究人員對入組的患者每3周給予靜脈注射200mg帕博利珠單抗，並在首劑後的9周、一年內每6周以及一年後每12周運用CT/核磁共振（MRI）評估療效。

研究結果顯示，單用帕博利珠單抗可適用於順鉑不耐受的晚期尿路上皮癌的治療。從5年的隨訪結果來看，患者中位生存時間是11.3個月，特別是對於PD-L1高表達，也就是CPS評分≥10分的患者，中位生存時間達到18.5個月。患者的ORR接近30%，特別是對於CPS評分≥10分的患者，其ORR達到47.3%。

與傳統的治療方法比較，這個ORR是不低的，傳統治療的ORR大概爲20%。藥物安全性方面，因爲藥物副作用而停止治療的患者不到10%，三級以上的免疫不良反應也比較少見（2.4%以下），從這些數據來看藥物還是相當安全的。

圖7:KEYNOTE-052研究入組患者5年生存情況

圖8:帕博利珠單抗藥物安全性評估

化療仍然是晚期尿路上皮癌治療的基石。鉑類化療依然是晚期尿路上皮癌治療的基礎，因爲無論是吉西他濱+順鉑的方案還是甲氨蝶呤+長春鹼+多柔比星+順鉑（ddMVAC）方案，中位生存時間可以達到14-15個月。

在IMvigor-130以及KEYNOTE-361研究中，阿替利珠單抗＋化療、安慰劑+化療、帕博利珠單抗+化療，這些免疫聯合化療的方案並不能改善晚期尿路上皮癌患者的OS和PFS。不過在KEYNOTE-361研究中，從ORR來看，吉西他濱+卡鉑的方案高於單用帕博利珠單抗的方案（包括PD-L1高表達人羣），然而這兩個方案的OS並沒有顯著差異。

圖9:IMvigor-130以及KEYNOTE-361研究顯示免疫聯合化療無OS陽性結果

宿恆川教授：

男性生殖系統腫瘤研究的解讀

（摘要號：5007、5018、5027）

一、FDG PET-CT在Ⅰ期及晚期睾丸精原細胞瘤中的臨牀應用（摘要號：5007）

睾丸癌是西方男性中最常見的生殖系統腫瘤，FDG PET-CT是評估睾丸精原細胞瘤化療後殘餘病竈的一個手段，但是FDG PET-CT的使用規範還不是很明確。該研究主要探討FDG PET-CT在評估睾丸精原細胞瘤陽性預測率（PPV）和陰性預測率（NPV）中的價值。

研究發現，在181例Ⅰ期精原細胞瘤患者中，常規FDG PET-CT的PPV達到100%，NPV達到97%。而對於一些可疑性的病變，FDG PET-CT的PPV依然是100%，NPV是91%；對於77例進展期的精原細胞瘤患者，常規FDG PET-CT的PPV依然達69%，NPV是100%；對於可疑性病變，FDG PET-CT的PPV依然是88%，NPV是94%。

可見無論是Ⅰ期還是進展期患者，FDG PET-CT對可疑病竈都有很高的PPV和NPV。在精原細胞瘤中可以用FDG PET-CT來預測復發風險。

圖10：FDG PET-CT在Ⅰ期精原細胞瘤中的預測結果

二、非精原細胞瘤患者化療後達完全緩解的監測（摘要號：5018）

該研究對經過一線化療後達到完全緩解（CR）的非精原細胞瘤患者進行隨訪觀察。

研究結果顯示，中位隨訪3.4年，93.6%的患者是無瘤生存的狀態，2.6%的患者是死亡的狀態；2年的PFS爲90.1%，2年的OS率達97.8%。有34例（9%）的患者出現進展，其中16例僅發生於腹膜後，3例畸胎瘤惡變，11例患者接受手術治療，12例挽救化療，11例手術聯合化療。研究發現，21例患者目前仍無瘤狀態，10例死亡，3例失訪。

對於經過一線化療後達到CR的非精原細胞瘤患者可以進行觀察，如果復發經過手術或者化療可以控制。

圖11：388例非精原細胞瘤患者的隨訪結果

三、生殖細胞腫瘤的晚期復發:檢測和治療結果（摘要號：5027）

該研究入組了2712例生殖細胞腫瘤的患者進行隨訪，大於2年的復發稱爲晚期復發。與其他腫瘤不同，生殖細胞腫瘤在超過2年後仍有一定的復發，所以需要對其晚期復發進行監測。

生殖細胞腫瘤患者需要長期隨訪，甲胎蛋白（AFP）、絨毛膜促性腺激素（HCG）、胸部CT和腹部CT是監測復發的常規手段。97例患者（3%）出現晚期復發，這些患者平均年齡爲35歲，原發竈在睾丸的佔98%，其次是腹膜後佔1%，縱隔的佔1%。在這些復發患者中，62%接受過化療的患者AFP陽性，50%沒接受過化療的患者影像學檢查是陽性結果。在復發的病竈上，腹膜後佔了大多數，在50%以上，其次是肺和肝臟。

對於復發的患者，手術仍是治療的首選。在97例復發的患者中，不管是既往接受化療還是沒有化療的患者，在手術、化療、手術+化療三種治療手段中，單純手術治療的患者2年PFS是最高的。

本文首發：醫學界腫瘤頻道