本報記者 崔笑天 北京報道

近日，擠入國家醫保的PD-1“四小龍”交出了期中答卷：百濟神州、信達生物仍在虧損，恆瑞醫藥、君實生物實現盈利。

一度被稱爲“抗癌神藥”的PD-1產品對上述企業業績拉動幾何？實際上，僅有百濟神州和信達生物兩家的PD-1銷售額可查，前者的替雷利珠單抗收入約8億元，相比去年同期翻了1.5倍；後者的信迪利單抗收入約爲13.9億元。餘下兩家，由於醫保價降幅高達85%，PD-1產品令恆瑞醫藥短期承壓，收入環比負增長。即便是業績較爲亮眼的君實生物，營收中也有很大一部分，是新冠特效藥的貢獻，而非PD-1產品的銷售收入。

可以看出，PD-1產品進入醫保的利好，在短期內並未明顯顯現，與此同時，各家均急於擴大銷售團隊、拓展商業化渠道，銷售費用有一定增加。在這種情況下，後來者仍在爭先恐後湧入這片紅海。今年已有來自康方生物、譽衡生物的2款國產PD-1產品獲批上市，3款處於審評階段。據華創證券預計，到2022 年，國內市場可能出現15款左右的PD-1/L1在售。

這一度讓市場陷入對PD-1行業的擔憂：競爭激烈，利潤空間壓縮，未來前景幾何？

PD-1聯用市場廣闊

2021年上半年，恆瑞醫藥營收133億元，同比增長17.58%，歸屬淨利潤26.68億元，同比增長0.21%；君實生物營收21.14億元，同比增長267.77%；歸屬淨利潤0.09億元，同比增長101.56%。百濟神州營收48.89億元，同比增長542.2%，淨虧損26.77億元，同比收窄41%；信達生物營收19.42億元，同比增長97.3%，淨虧損11.75億元，同比增加93.2%。

雖然，PD-1產品進入醫保的利好未顯現，但一位筆名爲“追溯”的醫藥行業資深研發人士（公衆號：Antibody Research）提供了行業觀察的一個新角度。追溯告訴《華夏時報》記者，PD-1產品其實對藥企本身具有十分重要的戰略意義。“並不能把它單純地認爲只是一款抗體藥物，它是撐起藥企未來佈局腫瘤領域的基石。要不然國內的PD-1抗體藥物，也不會這麼一個接一個如此輕鬆地授權出海，到國外分一杯羹。”

爲何將PD-1產品稱爲基石藥物？是因爲它與多種藥物聯用，都可以起到“1+1>2”的效果。

具體來看臨牀數據，默沙東的PD-1產品聯合曲妥珠單抗與化療藥物，一線治療胃癌，相比於曲妥珠單藥，客觀緩解率由52%提升爲74%，完全緩解由3.1%提升爲11%，部分緩解由49%提升爲63%。

而君實生物的PD-1產品聯合榮昌生物的ADC新藥，治療局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，整體客觀緩解率達94.1%，既往未接受過化療的一線治療患者、HER2表達患者的客觀緩解率均爲100%。

追溯表示，PD-1產品與ADC藥物聯用的機理是，ADC藥物能夠造成腫瘤微環境中腫瘤抗原的大量釋放，從而觸發免疫細胞應答，而PD-1抗體能夠抑制T細胞的衰竭，使得T細胞持續戰鬥，達到消除腫瘤的目的。“如果說ADC撐起下一個十年，那麼這十年中，必定有着PD-1的身影”。

一位君實生物相關負責人告訴本報記者，從免疫機制的角度考慮，聯合用藥主要有三種思路：第一種是鬆開“剎車”，通過TIGIT等免疫檢查點抑制劑解除癌細胞對免疫系統的抑制；第二種是踩下“油門”，IL-2、IL-21等藥物可用於激活免疫反應；第三種是加入“潤滑油”，運用血管抑制劑改善許多瘤種的免疫微環境，增加淋巴細胞的浸潤，讓T細胞在活化後更容易地進入腫瘤。

因此可以看出，PD-1產品市場還未飽和。上述負責人表示：“目前我們對於這類藥物的研究還處於起步階段，通過橫向的拓展，去覆蓋PD-1產品還未涉及到的適應症，通過縱向的聯用互補，去覆蓋70%左右的PD-1耐藥患者人羣，如此，將PD-1產品看作是基石類藥物後，單藥和聯合用藥在不同適應症上的應用，以及新的腫瘤免疫產品的開發都可能直接導致這個市場再次擴大。”

隨着PD-1產品廣譜導流屬性不斷提升，也會帶動組合藥物的商業價值。這也意味着，PD-1將成爲“敲門磚”，爲藥企帶來更多合作機會。

與此同時，更廣闊的海外市場向創新藥企敞開。目前“四小龍”PD-1產品已全部實現授權出海。其中，把握適應症上差異化佈局、療效顯著、商業化渠道完善等關鍵因素的藥企將脫穎而出。今年3月，君實生物宣佈其PD-1產品在美啓動生物製品許可申請（BLA）的滾動提交，目前已提交完畢。

“對於本土創新型生物製藥企業而言，發展目標絕不能僅侷限於中國市場。應該去做以全球‘first-in-class’‘best-in-class’爲突破點的創新。近幾年，我國生物醫藥行業從產業和政策維度的蓬勃發展，中國加入ICH，也都爲國內藥企走向國際提供了重要的條件。”上述負責人說。

後來者仍紛紛擠入紅海

而聚焦國內市場，PD-1產品的價格或將進一步下行。

一方面，新品不斷獲批，競爭壓力增大。比如康方生物PD-1產品今年8月乍一獲批，即通過慈善贈藥計劃，將年藥費水平拉到與其餘PD-1產品醫保報銷後價格相當。據北京康盟慈善基金會消息，其首輪贈藥政策是購買4支+救助2支，後續是購買4支，可救助至疾病進展。兩年的總藥費低至3.9萬元，平均每年只有1.95萬元。

另一方面，新一年的國家醫保談判又臨近了。華創證券研報認爲，由於國內PD-1/L1 產品供給過多，預計再經過2-3輪醫保談判後，產品的年化費用可能下探至2-3萬元的區間，屆時由於剛性的生產成本和折舊，以及各公司偏高的銷售費用率，PD-1/L1 單抗可能逐步普藥化，銷售淨利率可能低於20%。

即便如此，也有藥企出於戰略考慮而佈局PD-1研發。對此，追溯認爲，已經“上車”的藥企，即便上市慢了，未來開發新的腫瘤藥物，需要PD-1聯用的時候，也可以直接聯用自家的產品，從而牢牢把控未來自家的藥物定價權，不受制於人。

從研發成本來看，一方面，由於靶點相對成熟，有大量的臨牀數據可以支持該靶點藥物的安全性和有效性，對PD-1產品來說，新藥研發“九死一生”的風險已大大降低。

但是，臨牀前的候選物篩選、評價仍然需要藥企投入大量精力。“開弓沒有回頭箭，如果藥物在設計階段就存在缺陷，推進到臨牀上一定會有所顯現，影響到患者獲益，相對的，如果藥物的特定屬性比如親和力較強，解離速度慢，也潛在有助於改善患者獲益。”上述負責人說。

而臨牀試驗設計是另一個能夠分出高下的關鍵節點。上述負責人坦言，目前國內外獲批的PD-1適應症已接近二十種。“重複別人的試驗，可能也會獲批，但患者的境遇不會有根本上的改變，但如果開創了一個新的治療方法，一旦成功，將會爲這類患者帶來巨大的社會獲益。”

這也與國家對臨牀試驗設計與患者招募提出了更高要求，鼓勵藥企去探索“Me better”和“First in class”新藥的態度相符。

7月2日，中國國家藥品審評中心（CDE）發佈公開徵求《以臨牀價值爲導向的抗腫瘤藥物臨牀研發指導原則》（下稱《原則》）意見的通知。《原則》指出，應儘量爲受試者提供臨牀實踐中最佳治療方式/藥物，而不應爲提高臨牀試驗成功率和試驗效率，選擇安全有效性不確定，或已被更優的藥物所替代的治療手段。

另一方面，新藥研發應以爲患者提供更優的治療選擇爲最高目標，當選擇非最優的治療作爲對照時，即使臨牀試驗達到預設研究目標，也無法說明試驗藥物可滿足臨牀中患者的實際需要，或無法證明該藥物對患者的價值。

毫無疑問，作爲新藥研發內卷最嚴重的細分賽道，市場上的大部分PD-1產品屬於“Me too”，而非“Me better”和“First in class”。但是，追溯指出，現階段中國製藥領域，內卷式的‘Me too’是時代產物，“我們終將會跟這個時代告別。但我們要允許這個時代的短暫存在。其實這可以看作一種國內技術知識積累和沉澱的過程。”

“中國的基礎研究及轉化醫學還有非常遠的路要走。中國當下也還不具備從0到1的能力。但目前國內創新藥企佈局已開始有差異化表現，未來從1到10的路徑，或已初見端倪。”追溯說。比如康方生物的AK104（Cadonilimab），PD-1/CTLA-4雙特異性抗體，在二三線治療宮頸癌中取得了非常優異的療效，有望成爲世界首個上市PD1/CTLA4雙特異性抗體。