爲了讓小鼠和人患上一樣的疾病，科學家通過一些方法，稍微增加了它們體內的甲醛含量。於是，這些被甲醛傷害的小鼠，開始不喜歡喫飯、腎不好，大腦也變得有問題了。而對於這些患病的人來說，有毒食物和一些藥物正在和甲醛一樣，威脅他們的健康。

撰文 | clefable

審校 | 李詩源

每一個整潔、明亮的新房子裏，都住着同一個隱形“殺手”。它是一種無色、帶有刺激性氣味的氣體，在被我們吸入體內後，會影響我們全身各個生理系統（包括呼吸道、血液、胃腸道和生殖系統等）的功能，引發頭痛、乏力、食慾缺乏和失眠等多種症狀。你可能已經猜到它是甲醛了。

但只要我們平時多注意，多通風，這些都不會發生。但是，一些甲醛還能通過一些“隱藏途徑”，偷偷溜進我們體內，進而傷害我們。紅肉、魚、蝦、奶製品、蛋和各種蘑菇等食材中都含有一些物質，例如左旋肉鹼、膽鹼或麥角硫因，這些物質在腸道菌羣和人體自身酶的作用下最終都會轉化成三甲胺（TMA），再被轉化爲氧化三甲胺（TMAO）。

不久前我們的一篇推文曾提到過，人在長期大量食用紅肉後，血液中TMAO含量會過高，進而增加心血管相關疾病的患病風險。正常情況下，TMAO其實並不會有這類影響，因爲在人體內，TMAO會被進一步代謝爲二甲胺（DMA）和甲醛。是的，我們體內不僅會產生魚腥味氣體三甲胺，還會產生毒性氣體。這些甲醛也被稱爲內源性甲醛（endogenous formaldehyde）。

除了飲食帶來的甲醛，人體內的幹細胞在分化時，DNA需要複製、轉錄，需要去甲基化，也會產生甲醛。甲醛具有很高的氧化活性，如果讓它自由移動，DNA就會被攻擊，面臨突變和發生DNA鏈間交聯（DNA interstrand crosslink）的風險，在這種情況下不同的DNA鏈之間會通過共價鍵連在一起。這種處境下的DNA不能複製、不能轉錄，過不了多久，細胞就會死去。目前，一些化療藥物通過讓癌細胞發生DNA鏈間交聯來殺死它們。而正常細胞如果遭遇大量甲醛，或者被這類藥物攻擊，也會遇到相同的問題。

人體通過長期進化，爲應對這種危險準備了雙重防護：首先是醇脫氫酶和醛脫氫酶，負責將甲醛轉化爲甲酸鹽等物質；隨後是一些蛋白質，例如CSA蛋白和CSB蛋白，都能進行鹼基切除修復和鏈間交聯修復，讓DNA恢復正常。得益於它們，正常情況下，甲醛在人體內的濃度只有100µM左右。

無法代謝甲醛

但是，如果人失去了這些保護呢？當過多的甲醛留在人們體內，會有什麼後果呢？近期，在一篇發表於《自然》的論文中，英國牛津大學和劍橋大學的科學家，通過小鼠重現了一羣特殊的人類患者的身體被過量甲醛等有害物質毒害的一生。他們都患上了一種罕見的遺傳病——科凱恩綜合徵（Cockayne syndrome）。

這些患者的處境十分悲慘，從嬰幼兒時期開始，這種疾病就會隨着他們年齡增長越來越嚴重，症狀包括惡病質（cachexia，一種會導致食慾喪失、代謝失調的複雜疾病）、神經變性和腎臟衰竭等。從外表上看，他們的頭會特別小，生長的速度非常慢，但會有早衰的症狀。除此之外，他們對光線會越來越敏感，即使接觸到少量陽光，皮膚也會被灼傷。

究其原因，科學家發現這些患者存在ERCC8或ERCC6基因的突變，導致CSA蛋白或CSB蛋白無法合成。正如前文所示，這2種蛋白質主要負責修復DNA鏈間交聯。不過在新研究中，科學家在敲除了小鼠表達CSB蛋白的基因後，發現它們並沒有明顯的科凱恩綜合徵症狀。隨後他們又敲掉了小鼠的甲醛脫氫酶基因Adh5，它們才患上了這種病。

當2個基因都失效時，小鼠既無法代謝甲醛，又沒有修復DNA的能力。在小鼠還處於胚胎期時，它們的母親有能力清除甲醛，能給它們提供一些保護，但出生後，它們只能靠自己了。出生時，這類小鼠相比於正常新生小鼠，體型會更小。隨着時間流逝，它們體內的脂肪慢慢減少，隨後開始出現神經發育障礙，發生共濟失調（小腦無法控制肢體的協調性）等問題，骨骼發育也開始異常，出現駝背、握力不佳等現象。它們的腦部也會開始逐年縮小，出現廣泛性的神經炎症。而隨着科凱恩綜合徵患者成長，這些也都是他們會遇到的典型病症。

作爲對照，研究人員又分別只敲除了另外2組小鼠合成CSB蛋白的基因和Adh5基因。在比較小鼠的壽命時，他們發現，缺失CSB蛋白合成能力的小鼠活得最長，缺失Adh5基因和2個基因都缺失的小鼠壽命都更短，但兩者相當。然而，它們的死因並不相同。只缺少清除甲醛能力的小鼠通常會死於肝癌和淋巴惡性腫瘤，而既無法代謝甲醛又無法修復甲醛造成的DNA損傷的小鼠會死於腎功能衰竭和身體機能的整體衰退，但並未出現腫瘤——這也是科凱恩綜合徵患者的最終結局。

食慾消退

看到小鼠實驗的結果，這些科學家沉默了，但又十分疑惑：缺少2種基因和缺少代謝甲醛基因的2組小鼠，同樣是甲醛引發的疾病，爲何會不一樣呢？對於沒法代謝甲醛的小鼠來說，它們體內長期存在着大量的甲醛（一級致癌物質），日積月累，這些甲醛也會損傷他們的DNA和細胞，引發癌症。但爲何加上缺乏CSB蛋白後，出現的是科凱恩綜合徵呢？

他們把注意力轉向了小鼠和科凱恩綜合徵患者都有的腎衰竭。通過單細胞測序技術，他們分析了小鼠腎臟中各個細胞的情況，發現損傷最嚴重的是近端腎小管，主要負責重吸收。當血液中的甲醛增多時，腎臟會過濾掉它，但自身也因此被損害了。這裏的細胞對甲醛尤爲敏感，由於甲醛的毒害，它們的DNA出現突變、鏈間交聯，基因表達也變得不正常了。

面對這種危害，這些細胞也在抵抗，它們增強炎症反應來加快受損細胞的清除、促進組織修復，並且爲了防止細胞癌變而促進細胞凋亡。但是，由於沒有CSB蛋白來修復受損的DNA，細胞內的轉錄應激（transcription stress）會激發一種厭食激素GDF15的表達。這種激素能結合大腦膠質細胞上的受體，影響機體的代謝，具體來說就是導致惡病質，引發厭食、代謝異常等一系列症狀。

由於小鼠缺乏代謝甲醛和修復DNA損傷的酶，在甲醛的刺激下，最終會產生厭食激素GDF15，進而影響其食慾。圖片來源於研究論文2

在研究中，雄性和雌性小鼠的GDF15水平，分別是正常小鼠的4.5和1.9倍。此外，由於GDF15水平更高，雄性小鼠體內的脂肪含量隨年齡增長也掉得更快——一種具有減肥作用的藥物二甲雙胍，就是通過這個途徑來控制人的體重。

也就是說，當小鼠同時缺少CSB蛋白和甲醛脫氫酶時，多餘的甲醛通過損傷腎小管細胞和它們的DNA，進一步觸發整個機體的厭食反應，最終導致生物整體的機能降低乃至喪失。

更多的疾病

這裏還有一個無法避開的事實，那就是和小鼠相比，科凱恩綜合徵患者體內並不缺少清除甲醛的酶。但是，對於他們來說，除了可以通過飲食攝入甲醛，還有很多攝入的毒性物質、治療藥物等在經腎臟過濾時，都會對這裏的細胞和DNA造成損傷，而這種損傷一旦出現，就是永久的。

由於DNA永遠無法被修復，GDF15會一直釋放，越來越嚴重的惡病質或厭食反應會讓人體無法存儲能量，而這些能量正是人體的大腦、骨骼和肌肉等組織正常生長、發育的基石。

這種情況並不罕見，類似的現象不只是存在於科凱恩綜合徵患者中。實際上，當人患上一些重大的疾病，例如癌症、艾滋病以及很多系統性疾病時，也會同時患上惡病質。特別是在那些處於癌症晚期的患者中，惡病質會導致他們的體重顯著降低，肌肉、脂肪丟失，出現早衰的症狀，這些都會顯著增加死亡風險。

在多種實體瘤治療中，通常使用的一些藥物（例如順鉑）也會造成腎臟的DNA損傷，促使GDF15增加，進而導致身體出現惡病質。但並不是沒有方法阻斷這個過程。在小鼠實驗中，研究人員發現如果通過抗體抑制GDF15增加，那麼儘管缺失代謝甲醛和修復DNA的能力，小鼠的體重依舊會增長。而以這些原理爲基礎而開發的藥物，或許能更好地幫助有需要的患者，改善他們的生活質量。

參考鏈接：

https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34819667/

https：//www.nature.com/articles/s41586-021-04133-7

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https：//www.theguardian.com/science/2022/feb/13/dna-link-mystery-of-cancer-patients-wasting-away-cachexia-cockayne-syndrome