圖片來源：Pixabay

一些孩子不明原因去世的祕密，可能就藏在DNA裏。

撰文 | 栗子

審校 | Clefable

有的孩子，不知道爲什麼就死了。

1997年夏天，勞拉·古爾德（Laura Gould）15個月大的女兒瑪麗亞，在一天夜裏發了燒。第二天早上，孩子的病情似乎已有所好轉，會跟着電視手舞足蹈。中午瑪麗亞睡着了，勞拉打算晚點帶她去看醫生。但是，孩子再也沒有醒過來。

勞拉本人是一位物理治療師（也稱康復治療師，針對患者的動作問題制定康復治療方案，以改善身體功能），身爲醫務工作者，她覺得是自己忽略了女兒身上的什麼症狀，才錯過了拯救孩子的機會。勞拉以爲只要請教更專業的人，立刻就能知道自己錯在哪裏。

但當瑪麗亞的遺體被送進法醫辦公室，屍檢結果卻顯示不出她的死亡原因。在此之後，勞拉還求助過另外一些病理學家，他們也找不到任何解釋。

勞拉無法接受沒有答案的結局。她查過許多資料，也瞭解到嬰兒猝死綜合徵（SIDS）：指1歲以下看似健康的孩子突然死亡、且詳細檢查後仍然找不到死因的情況，案例大多發生在睡眠期間。這是嬰兒死亡的主要來源之一，在1990年全球範圍內共有大約22 000例。

不過，瑪麗亞去世時已經1歲3個月。1歲以上的兒童不明原因猝死（SUDC）案例並不罕見，但遠不像嬰兒猝死綜合徵那樣受關注。後來，勞拉和紐約大學的神經學家奧林·德文斯基（Orrin Devinsky）一起創建了“SUDC登記與研究合作組織”，想用更多的數據推動這個領域的研究，幫助人們瞭解那些兒童死亡案例背後的原因。

最近，來自紐約大學的研究團隊，終於從基因當中找到了一絲線索。科學家們把成果發表在《美國科學院院刊》（PNAS），而勞拉是這篇研究的共同一作。

父母沒有的基因，孩子卻有

2014年，勞拉和德文斯基啓用了SUDC登記表，開始收集1~18歲兒童不明原因猝死的病例，不僅採集兒童自身的生物樣本，也採集他們父母的生物樣本。

研究用到的樣本，就來自這份登記表上的124名已故兒童，以及這些孩子在世的雙親。科學家分析了他們的DNA，希望從中找出可能致病的基因突變。通常來說，法醫調查死亡原因時，不會分析死者的DNA，所以這樣的“分子屍檢”就有機會填補普通屍檢的盲區。

黃色是外顯子，編碼蛋白質，在全部DNA序列中只佔1%；餘下99%都是內含子，不表達蛋白質（圖片來源：University of Washington）

DNA序列中有外顯子和內含子，外顯子負責編碼蛋白質，內含子不編碼蛋白質，只插在不同的外顯子之間，把它們隔開。人體內各種重要的生理活動，都要靠蛋白質來完成，所以科學家更關心DNA中的外顯子：如果有外顯子發生突變，細胞製造出的蛋白質就有可能出現結構異常，一些原本正常的功能也會遭到破壞。

在外顯子序列中，科學家着重觀察了與心律失常、癲癇等疾病有關的137個基因。結果發現，在124位不明原因死亡的兒童當中，這些基因出現非同義突變的頻率幾乎是普通人的10倍，這個差距十分顯著。

所謂非同義突變，是指DNA中的一個核苷酸改變，導致蛋白質中的一個氨基酸改變，這類情況大多有害，甚至致命；而如果一個核苷酸改變，對應的氨基酸沒有改變，就是同義突變，不會影響蛋白質的結構和功能。

DNA裏，核苷酸的鹼基有ATCG四種，三個一組，排列方式共有4^3=64種；而人體裏組成蛋白質的氨基酸只有20種，所以一些不同核苷酸的排列，會對應相同氨基酸，如圖中GAG若變成GAA，對應的還是穀氨酸不變，但若變成GAT，對應的氨基酸會變成天冬氨酸（圖片來源：Ancestry.com）

科學家認爲，孩子們的死亡原因，很可能就藏在那些基因突變當中。那麼，具體是些怎樣的突變呢？

124人當中的11人，在一些與鈣信號傳導有關的基因出現了突變。鈣信號在人體內的作用十分重大：鈣離子進入神經元後，可以觸發神經遞質的釋放，向另一個細胞傳遞信息；而鈣離子進入心肌細胞後，可以讓儲存在“庫房”的鈣被釋放到細胞質中，令細胞內鈣離子濃度大增，從而使心肌收縮。

因此，一旦鈣離子的工作流程受到影響，腦部和心臟的功能都可能出現損傷。比如，研究團隊觀察到RYR2基因突變，這是表達蘭尼鹼受體2的基因：蘭尼鹼受體2就像“庫房的看守”，鈣離子到了心肌細胞裏，需要先激活這個受體，才能把庫存的鈣釋放到細胞中，讓心肌收縮。這個基因發生突變後，機體無法正常合成蘭尼鹼受體，兒童就可能出現心律失常，甚至心跳停止。

包含RYR2基因在內，科學家在孩子們身上找到了6個與鈣信號傳導相關的基因的突變，其中一些基因指向心臟疾病，另一些可能指向神經系統疾病（癲癇）。這些或許就是一部分兒童猝死的原因。

而當科學家對比了孩子與父母的DNA後發現，這些突變幾乎都是新生突變（de novo mutations），就是父母DNA中沒有的突變，卻在孩子的DNA裏出現了。發生這樣的情況，可能是精子或卵細胞形成之前，在減數分裂的過程中，DNA複製錯誤，導致生殖細胞變異；也可能在胚胎髮育的早期，受精卵本身出現了變異。

研究者說，既然突變是隨機的，一對父母兩次生育時，幾乎不可能發生同樣的致命突變。所以，假如SUDC發生在一個孩子身上，而父母想生第二孩子，這項研究也會爲他們帶來一些希望。

不只是個安慰

研究團隊成員之一、紐約大學的神經學家錢永佑教授說：“我們這項研究是迄今爲止同類研究當中規模最大的，並且首次證明了兒童不明原因猝死（SUDC）存在明確的遺傳因素，填補了這個領域的一些空白。”

不過，在11人身上發現的規律，只能代表124人當中的9%。如果想找到更多兒童猝死的主要原因，還需要進一步的探索。而在這項研究發表後不久，波士頓兒童醫院的科學家領銜的團隊，也彙報了他們的新成果。

這項研究涉及32例兒童不明原因猝死（1歲以上）和320例嬰兒猝死綜合症（1歲以下），科學家們從中觀察了294個與神經疾病、心臟疾病以及全身系統性疾病有關的基因。

在這個數據庫裏，共有73個案例同時包含孩子和父母的數據。研究團隊在其中37個孩子身上，鎖定了可能致命的突變：13個突變發生在與神經系統疾病相關的基因上，18個突變發生在與心臟問題有關的基因上，還有6個突變與系統性疾病有關。

而這些攜帶危險基因的孩子當中，有6位在1歲以上，也就是不明原因兒童死亡（SUDC）的案例，或許可以作爲第一項研究的補充。

當然，兩份研究成果加在一起，依然只能描繪出一小部分兒童猝死的原因，離畫出整片圖景還差得很遠。但這無論如何都是一個好的開始。

勞拉等人的研究中，也用到了這些孩子的數據（圖片來源：NYU Langone Health）

對那些失去孩子的父母來說，知道原因和不知道原因是完全不同的。在勞拉和同事們的努力下，小女孩克洛伊的家人終於瞭解，基因突變會影響她的心臟維持正常節律的能力。在得到這個答案之前，他們已經等了3年。

而如今的勞拉，不僅是瑪麗亞的母親，也是紐約大學格羅斯曼醫學院的一位研究人員了。對像她一樣的科學家來說，找到兒童不明原因猝死的原因，是通往治療方案的第一步。如果能夠提早發現基因當中的危險因素，就有機會對兒童潛在的健康問題進行及時的干預。

科學家們希望有一天，那些可能導致兒童猝死的基因，可以加入新生兒篩查列表。但在那之前，還有很長的路要走。畢竟，僅憑現在的研究成果，並不足以確切地說出，哪些基因突變一定會產生哪些後果。如果武斷地判定一個兒童“有心律失常的風險”並加以干預，反而可能製造出更多的問題。

原論文：

https：//www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2115140118

https：//www.gimjournal.org/article/S1098-3600（21）05423-X/fulltext

參考鏈接：

https：//nyulangone.org/news/first-genetic-risk-factors-identified-sudden-unexplained-death-children-after-age-1

https：//www.science.org/content/article/geneticists-find-clues-sudden-unexplained-child-deaths

https：//www.nih.gov/news-events/nih-research-matters/genetics-sudden-unexplained-death-children