罕見病最重要的問題是如何實現早診斷、早治療，尤其重要的就是早診斷。

21世紀經濟報道記者 季媛媛 上海報道 在被確診並接受治療前，喝水和上廁所是虎虎（化名）下課後只能做的兩件事。而到了夜晚，虎虎需要頻繁起夜。隨着年齡的增加，虎虎多飲多尿越來越嚴重，尤其是上學之後，經常遭遇同學們異樣的眼神。

這是因爲虎虎在三歲初診爲腎性原因導致的尿崩症，但具體病因不明。在之後隨訪的七年裏，接診醫生懷疑有法佈雷病的可能，但由於缺乏監測和臨牀診斷的條件，無法確診。直到2020年7月送檢LSD高危篩查，α-GalA酶活性降低，生標lyso-GL3升高，基因GLA異常，虎虎被確診法佈雷病，是全球目前已知的第三例以尿崩症起病的法佈雷病患者。

近些年，一個個罕見病患者的不幸遭遇開始走入公衆視野，罕見病也受到更多關注。目前約80%罕見病是源於基因缺陷導致的遺傳病 ，其中，罕見遺傳代謝紊亂疾病——法佈雷病屬於溶酶體貯積症（Lysosomal storage diseases，簡稱LSDs ） 。這是一組罕見的遺傳性代謝疾病，是由於基因突變致溶酶體中有關酸性水解酶缺陷，導致機體中相應的生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積，引起細胞組織器官功能的障礙。在我國較爲常見且可診可治的LSDs包括戈謝病、龐貝病、法佈雷病、黏多糖貯積症I型等。

由於單病種罕見、臨牀症狀缺乏特異性、病情呈進行性加重，我國溶酶體貯積症患者長期面臨早期識別和診斷率不足的難題。溶酶體貯積症由於在胎兒發育期常常不表現出結構畸形，影像學檢查不易發現，因此在常規產檢中難以發現。

根據復旦大學出生缺陷研究中心的數據，2016年在我國，罕見病羣體約爲1680萬人，能得到明確診斷的患者不足40%，平均確診時間超5年，確診費用高達5萬元。以戈謝病爲例，據《2019戈謝病患者生存狀況調研報告》顯示，61.9%的戈謝病患者有過誤診的經歷，27.9%的患者需要1-5年才能確診。

浙江大學醫學院附屬兒童醫院副院長、腎臟泌尿中心主任毛建華教授在接受21世紀經濟報道記者採訪時表示，罕見病最重要的問題是我們如何實現早診斷、早治療，尤其重要的就是早診斷。因爲罕見病的症狀很不典型，有時候可能會散發在各個系統，一個患者絕對不可能主動跑來跟醫生說我得了罕見病，而是因爲其它的症狀到各個專科就診。然而由於一方面發病率低，大家對它的認識不足；一方面早期症狀很不典型，又可能在每個系統都出現，所以就導致診斷會很困難，經常會被漏診、誤診，導致患者接受治療的時間會比較遲。

罕見性與複雜性導致診斷困難

虎虎是在3歲的時侯出現了不明原因的多飲、多尿症狀。每天，虎虎飲水量最大達到6L，共十餘次小便，一日總尿量3-4L，夜間需起夜數次。2014年7月，虎虎來到浙大附屬兒童醫院門診就診，初診爲腎性原因導致的尿崩症，但具體病因不明。 

“導致尿崩有很多不同的原因，有的是中樞性尿崩，是由中樞的病變引起的；也有的是腎性尿崩，是由腎臟病變引起的；還有的女性在懷孕期間也會出現尿崩，虎虎是男童，這個原因可以排除。”毛建華表示，經過篩查以後我們發現不符合中樞性尿崩，因爲病症不是由於抗利尿激素分泌過少引起的，所以我們當時就考慮他是腎性尿崩。但腎性尿崩一般會更早起病，在出生時或者是新生兒期、嬰兒期就會出現，而虎虎的病症出現得相對較遲。當時我們並不知道具體病因是什麼，給了些對症處理，他的症狀略微改善，但是肯定沒有完全控制好。

2015年-2021年的7年時間內，虎虎繼續在浙大附屬兒童醫院門診隨訪。隨着年齡的增加，虎虎每天依舊喝水很多，尿量逐漸增加至每天6-8L，同時伴有低血鉀的症狀。接診醫生懷疑有法佈雷病的可能，但由於缺乏監測和臨牀診斷的條件，依然無法確診。直到2020年7月送檢LSD高危篩查，結果顯示α-GalA酶活性降低，生標lyso-GL3升高，基因GLA異常，再次確認爲法佈雷病。隨後在2021年8月啓動了酶替代治療，接近1年的治療後，虎虎尿崩症狀改善，尿比重增加，血鉀恢復基本正常，得以迴歸正常生活。

診斷難不止發生在虎虎身上。相關研究表明，法佈雷病男性和女性患者從症狀發作到正確診斷的平均延遲分別爲13.7年和16.3年，更甚者症狀出現和診斷之間的延遲時間可達20~50年。診斷延誤易導致患者未能及時獲得有效治療。

另有研究顯示，法佈雷病成年男性、兒童男性和有症狀的女性患者開始酶替代治療時的平均年齡分別爲36.2歲、13.8歲和45.1歲，啓動時間分別延遲了13.4年、3.4年和5.3年。未能及時獲得有效治療，患者往往預後不佳。法佈雷病情嚴重者出現心腦血管併發症或終末期腎病，甚至過早死亡，男性患者預期壽命減少約15~20年，女性患者減少約6~10年。 

由於單病種罕見、臨牀症狀缺乏特異性、病情呈進行性加重，我國溶酶體貯積症患者長期面臨早期識別和診斷率不足的難題。溶酶體貯積症由於在胎兒發育期常常不表現出結構畸形，影像學檢查不易發現，因此在常規產檢中難以發現。

具體看來，山東大學齊魯醫院焉傳祝教授對21世紀經濟報道記者表示，溶酶體貯積症主要因爲起病隱匿和多系統受累而出現漏診、誤診。“溶酶體貯積症不像急病症狀一下就出現，患者馬上會意識到來就診。由於疾病的症狀和體徵的出現都非常緩慢，患者或者家屬就覺得是身體的異質性造成的，孩子就是瘦或者弱，不是生病了，這就導致很多患者是在就診其它的疾病的過程中不經意發現的，因此存在症狀和體徵的隱匿性不受關注這一問題。” 

“另外這個病往往有多系統的受累，有的患者會以骨骼的症狀就醫，也有患者因爲呼吸功能受累，到呼吸科就診，如果醫生對這個疾病認識不足就容易產生漏診。因此增加對疾病的認知是非常重要的，我們有時候會成立MDT的會診，讓不同科室、相關科室都對這個疾病有認識，從不同的科室裏面把這個病抓到。”焉傳祝說。

早診斷才能早治療，“在成人患者中也有很多已經腎功能衰竭的患者，然後再診斷爲法佈雷病，那個時候再治療對腎臟來說就沒什麼用了，因爲它已經衰竭了，只能對心臟或者神經系統等其他沒有衰竭的臟器有保護，必須要做腎臟替代治療，移植或者透析治療，患者生活質量總體來說降低了很多。”毛建華補充道。

變被動接診爲主動篩查

很多罕見病都是被動接診的，患者來門診，甚至還有很多是無意中診斷的。如此，如何變被動接診改變成主動篩查，儘早診斷成爲關鍵。 

毛建華表示，高危篩查、家系篩查和新生兒篩查是主要的篩查方法。“我們目前在做的主要是高危篩查，其次是家系篩查。高危篩查就是把懷疑有溶酶體貯積症症狀的患者集中起來篩查，家系篩查則是通過新增患者，在有遺傳病家族史中的家族成員中進行遺傳病的篩查，這樣效率會更高，能夠更快、更早地發現還沒有得到診斷的患者。目前中國大陸也有新生兒篩查，篩查項目也有很多，但是不包括法佈雷病，如果開展法佈雷病的篩查，新生兒都可以進行這樣的篩查。”

開展高危篩查項目後，浙江大學醫學院附屬兒童醫院從600多份血樣中發現了9例法佈雷病的患者，篩查確診率約1.5%，遠高於法佈雷病的發病率。

同時，高危篩查項目持續推進家系篩查，以儘早發現可能患病的家庭成員。由於罕見病80%以上是遺傳性的缺陷。進行家系篩查，能夠幫助識別可能已經發病但尚未被診斷、或攜帶突變基因但未發病的家庭成員，從而使他們能夠儘早接受適當的治療或隨訪管理。而罕見病在普通人羣中的發病率可能是十萬分之一，也就是說如果我們要進行普查的話需要查十萬個人才能查到一個患者，但如果通過家系篩查，一般通過每一個新增者就能進行篩查，相對高效。 

以浙江大學醫學院附屬兒童醫院的數據爲例：通過該院進行的家系篩查，發現了9個存在法佈雷病遺傳基因的家系，並發現了47名攜帶突變基因的家庭成員。即通過每個先證者，平均可以發現5.2個法佈雷病患者。

虎虎確診法佈雷病後，虎虎的母親也參與了篩查，並確診爲法佈雷病基因突變的攜帶者。但患兒母親目前症狀輕微，尚未進行治療。然而，目前家系篩查還面臨着很多挑戰。一方面來自於醫務人員，一方面也來自於患者和患者的家系相應成員。

毛建華表示，目前醫務人員對罕見病的認識還不足，由於其罕見性，目前醫務人員一方面對法佈雷病本身就缺乏足夠的瞭解，特別是普通的醫務人員。同時，患者及家屬的疾病認知也有欠缺，一旦發現親人有某個遺傳病，有的家系成員會很配合，積極地把潛在的疾病找出來，但是也有家系成員不一定很理解。

“還不如讓他們就這樣快樂地成長，等以後再說，如果很早地發現了這個病，從此就背上了很沉重的思想負擔。還有的情況不願意查是因爲覺得會影響將來孩子找對象。我碰到過很多這樣的家長，特別是農村，如果我們帶着醫院人員去他們家抽血做檢查，周圍隔壁鄰居可能會知道這家孩子患有遺傳病，就會影響將來要找男朋友、女朋友。”毛建華說，曾經在臨牀碰到家長說，現在家裏有一個孩子得了某個遺傳病，另外一個孩子現在不想給他查，他們會認爲反正有的遺傳病如果查出來也沒有什麼藥可以治療。 

虎虎在參與高危篩查前，虎虎媽媽也曾對此有所顧慮，擔心確診法佈雷病後影響虎虎今後的人生髮展，同時也擔心確診遺傳病會對整個家族成員的生活產生影響。經過反覆詳細的醫患溝通，伴隨浙江省實行最新的醫保政策，虎虎媽媽最終答允了參與篩查。虎虎本人也很想要參與檢查。

“虎虎說，別的同學都不會每次上完一堂課45分鐘就去上廁所，每個課間都去跑廁所，和別人不一樣，這樣很痛苦。”毛建華回憶道。

“我們國家人口衆多，幅員遼闊，罕見病患者的檢查和診斷還是更多要靠篩查篩出來，完全靠患者覺得自己有可能是這個病來就診的情況還是很少。而通過篩查項目，就能夠把這些患者早篩出來。因爲現在已經有了專門的藥物替代治療即酶替代治療，確診以後我們希望早點啓動治療，對患者、對家庭、對社會都是非常好的。”山西醫科大學第二醫院楊林花教授對21世紀經濟報道記者表示。

多方參與推進早診早篩

在國家政策指引下，由北京健康促進會主辦、賽諾菲與珀金埃爾默協辦的溶酶體貯積症高危篩查項目在全國各地展開，針對戈謝病、龐貝病、法佈雷病、黏多糖貯積症I型等患病人數僅爲百人數量級的“超級罕見病”高危人羣開展免費公益篩查，並自去年起新增了法佈雷病家系篩查，聚焦家族中的致病基因，進行擴展篩查。截至2022年5月，高危篩查項目已覆蓋全國31個省、市和區415家醫院，免費檢測超過12，000份患者血樣，約600名潛在疑似高危患者在高危篩查項目的支持下實現診斷。

以浙江大學醫學院附屬兒童醫院爲例，在醫院層面上，首先建立了兒童法佈雷病的多學科診療團隊，包括腎內科、心內科、神經內科、遺傳代謝科等所有相關的科室羣策羣力，進行法佈雷病的篩查工作。隨後又在浙江省成立了法佈雷病的兒童篩查團隊。

罕見病診斷不易，治療更難，我國罕見病面臨整體診療能力不足的挑戰，落實罕見病早期篩查和規範診療，推進罕見病規範診療建設，需要社會、醫療機構、藥企、患者組織等共同參與和努力。

對於如何預防甚至進一步地減少發病率，毛建華表示，從罕見病家系成員角度，很重要的就是進行遺傳諮詢。患者要在生育的時候就進行遺傳諮詢，通過遺傳諮詢的方式就避免同樣患有遺傳病的孩子出生。

“從社會的角度來說，在中國我們有三級預防措施。一個是在懷孕之前，也就是遺傳諮詢；一個是在分娩之前，已經懷孕了還沒有生下來；還有一個就是在分娩之後的新生兒篩查。如果我們能夠把三級預防措施做好，那肯定可以在最大限度上減少遺傳病的發生和進一步向下的延續。”毛建華表示。

楊林花教授對21世紀經濟報道記者表示，由於罕見病的診斷複雜，我國缺乏準確的患者人數統計，爲罕見病的藥物研發和保障制度的政策制定造成挑戰。持續推進罕見病的早期篩查工作，能夠進一步明確我國罕見病的總體人數，爲相關政策的制定提供參考和指引。 針對有罕見病體徵的高危患者進行集中篩查，是很高效的手段，能夠第一時間發現患者，不延誤治療，也讓患者乃至整個家庭不被“不知因、不確定”疾病陰影籠罩。

同時，在第三屆溶酶體貯積症高危篩查項目的啓動儀式上，人工智能-臨牀決策支持系統（AI-CDSS）被宣佈首次應用於戈謝病領域，併成功落地蘇州大學附屬兒童醫院。該院副院長呂海濤教授表示，《“十四五”國家臨牀專科能力建設規劃》中提到，積極推動智慧醫療體系建設，加強人工智能等技術在醫療行業的探索實踐。聚焦在罕見病領域，大約42%的罕見病患者可能會經過誤診，高達53%的臨牀醫生對罕見病不夠了解。

“這是由於罕見病涉及器官和部位繁雜，多數缺乏特異性的臨牀症狀和檢查指標，此外臨牀醫師普遍缺乏罕見病的專業知識，也極易導致在臨牀上出現漏診、誤診的情況。AI-CDSS系統爲‘診斷難’提供了全新、智能化的解決方案。當醫生遇到病情複雜、症狀疑似罕見病的患者時，該系統會自動提醒醫生，輔助判斷，從而提高患者的早診早治率，避免漏診、誤診現象的發生。“呂海濤說。