來源：三聯生活週刊

預防性疫苗並不是要對每個人都有效才能發揮作用，它更大的價值在於，通過加速羣體免疫的形成來阻止傳染病的擴散，以此來保護那些免疫力低下的人。

主筆 | 袁越

尋找疫苗

早期的疫苗研發速度非常慢，因爲科學家們對免疫系統的工作原理了解不多，只能遵循已有的成功案例，滿世界尋找合適的病原體作爲製造疫苗的原材料。

人類找到的第一種疫苗原材料是牛痘病毒，它本質上是一種減活疫苗，即用毒性減弱的活病毒去感染健康人，希望能激發出針對強毒性病原體（天花）的免疫力。由於牛痘疫苗的成功，此後相繼出現的狂犬病疫苗、破傷風疫苗、霍亂疫苗、腺鼠疫疫苗和猩紅熱疫苗等等都沿用了這一思路。

牛痘是天然存在的病毒，這就相當於大自然爲我們進行了毒性弱化的篩選，詹納醫生只需要大着膽子爲病人接種就行了。但後續出現的那些減活疫苗都不是天然存在的，而是科學家們用病原體去感染其他動物，然後一代一代地篩選出來的。這個過程不但很費時間，而且不能保證一定成功，所以這段時期新疫苗的研發速度極慢，一款疫苗耗時幾十年是常事。

法國士兵在接種牛痘疫苗

比如，小兒麻痹症是一種很古老的傳染病，但第一款減活疫苗直到上世紀40年代才由美國科學家希拉里·科普羅夫斯基（Hilary Koprowski）研製成功，原因就在於導致小兒麻痹症的脊髓灰質炎病毒通常只感染人類，科學家顯然沒辦法用人來做篩選。好在科普羅夫斯基發現一種源自美洲的棉鼠（Cotton Rat）也可以感染這種病毒，這才終於解決了這個問題。

上世紀50年代才終於成熟起來的細胞培養技術爲減活疫苗的研發提供了新的工具，從此科學家們可以通過體外培養的細胞系來篩選毒株了，這就大大節省了研發成本，大家熟悉的麻疹、腮腺炎、風疹三聯疫苗（MMR）就是通過這個方法研製成功的。減活疫苗本身是活的，可以在接種者體內不斷增殖，所以減活疫苗具有免疫原性強、持續時間久、製備相對容易、接種方法相對簡單等優點。但也正因爲用的是活病原體，減活疫苗有可能因爲基因突變而重新獲得毒性，前文提到的脊髓灰質炎減活疫苗就是如此。另外，減活疫苗只適合基因組相對簡單的病毒，如果病原體是細菌或者其他更復雜的寄生蟲，這個方法就不太適用了，因爲誰也無法確定它們會突變成什麼樣子，危險係數太高。

美國科學家希拉里·科普羅夫斯基，他研製成功了第一款對抗小兒麻痹症的減活疫苗

此時就要用到滅活疫苗，即採用物理或者化學的方法將病原體殺死，再將其製成疫苗，希望這些病原體的“屍體”也足以騙過人體免疫系統，誘導出強烈的免疫反應。最早的滅活疫苗是1924年研製成功的破傷風疫苗，但這款疫苗並不典型，因爲破傷風之所以會讓人得病，原因不是破傷風梭菌本身，而是這種細菌所分泌的毒素。因此這款疫苗不是用破傷風梭菌的屍體製成的，而僅僅是一種毒性較弱的毒素而已，它只要激發出人體對這種毒素的免疫反應就行了，不需要殺死破傷風梭菌。

美國科學家喬納斯·索爾克（Jonas Salk）研製成功的脊髓灰質炎疫苗纔是真正意義上的滅活疫苗，他用細胞培養的方式生產出了大量活病毒，然後用福爾馬林將其殺死，製成了第一批滅活脊髓灰質炎疫苗。表面上看，這個方法非常安全，起碼不用擔心基因突變導致疫苗恢復毒性，但實際上這個方法也存在一定的風險，如果病原體沒有被徹底殺死的話，後果將是災難性的。事實上，美國就曾經發生過脊髓灰質炎疫苗滅活不徹底而導致的悲劇，被反疫苗運動者抓住了把柄，差點就讓全球消滅小兒麻痹症運動毀於一旦。

不過，滅活疫苗最大的問題是免疫原性太弱。因爲疫苗本身是死的，不但生物活性低，而且進入人體後很快就會被降解，從而失去激發免疫系統的能力，所以滅活疫苗往往需要接種好幾次，對疫苗的需求量較大，成本也較高。正因爲如此，滅活疫苗上市前必須經過大規模長時間的臨牀試驗，確定這種疫苗真的管用，並摸索出一套可靠的接種方案。實踐證明，滅活疫苗不僅需要接種好幾次，而且還經常需要在疫苗中添加佐劑來增加免疫反應的強度，這就進一步增加了疫苗的成本。另外，佐劑的安全性也有待考察，這一點後來也被反疫苗運動者所利用，成爲攻擊疫苗的靶子。

還有一點值得一提，那就是滅活疫苗必須採用皮下注射的方法進行接種，操作起來比較麻煩，這就是爲什麼世衛組織最終選擇了口服減活疫苗作爲全球消滅小兒麻痹症運動的主力疫苗。

美國科學家喬納斯·索爾克給一名兒童接種脊髓灰質炎疫苗

總之，減活疫苗和滅活疫苗是預防性疫苗的兩個最常見的類型，迄今爲止絕大部分已上市的疫苗都屬於這兩類。這兩種疫苗都需要事先生產出大量病毒，因此尋找合適的病毒宿主就成了科學家們最頭痛的問題。所幸日本千葉大學的科學家於1962年從綠猴的腎細胞中培養出了Vero細胞系，這才部分地解決了這個問題。Vero細胞天生沒有分泌干擾素的能力，非常適合用來作爲生產病毒的宿主。廣爲人知的“新冠疫苗六傑”當中，由國藥集團武漢生物製品研究所、國藥集團北京生物製品研究所和北京科興中維生物技術有限公司研發的滅活疫苗都是用Vero細胞作爲宿主生產出來的新冠病毒製成的。這3家企業一開始就進展神速，關鍵就在於他們曾經用Vero細胞系培養過“非典”（SARS）病毒，積累了豐富的經驗。

滅活疫苗和減活疫苗雖然工作原理比較清楚，研發過程的技術含量也相對較低，但疫苗生產一直是個瓶頸。尤其是滅活疫苗，需要的病毒量非常大，所以產能一直是這類疫苗的最大問題。比如常用的流感疫苗都是滅活疫苗，目前所能找到的最好的流感疫苗宿主就是雞蛋，而每隻雞蛋只能生產出一人份的流感疫苗，大家簡單算一下就會知道流感疫苗的推廣難度究竟在哪裏了。事實上，很多國家的防疫部門都有自己的專屬養雞場，每個流感季都必須提前半年開始準備雞蛋才能滿足當季的接種需要。假如新冠疫苗也只能靠雞蛋來生產的話，恐怕我們真的得等10年之後才能用得上了。

所幸科學家們一直在默默努力着，新一代疫苗早已今非昔比了。

設計疫苗

疫苗領域的真正突破，是從科學家們搞清了抗原抗體反應的基本原理之後纔開始的。

除了少數細菌的表面抗原屬於多糖之外，已知的絕大部分抗原都是蛋白質，而每一種蛋白質都會按照自己獨特的氨基酸順序而摺疊成一個獨一無二的三維結構。由B型淋巴細胞分泌的抗體同樣是蛋白質，能夠和抗原形成獨一無二的互補關係，類似於一把鑰匙開一把鎖，抗原抗體就是這樣一對一地綁在一起的。

世界上現有的蛋白質種類加起來至少有10的15次方那麼多，也就是億億級別。當一種外來蛋白質進入人體之後，B細胞都會在1~2周內生產出專門針對它的抗體，它們是如何做到這一點的呢？這個問題困擾了科學家很多年，直到上世紀50年代末期才由一位名叫麥克法蘭·伯內特（MacfarlaneBurnet）的澳大利亞病毒學家給出了答案。

免疫系統的諸多特性都非常反直覺，這個答案同樣如此。一般人都會認爲，每一把“抗原鎖”入侵人體後都會被免疫系統用作模板，指導B細胞生產出專門針對它的“抗體鑰匙”。這個理論統治了科學界40多年，因爲大家都認爲只有這樣才能解釋人體爲什麼會對自己從來沒有見過的抗原也能立即產生抗體。

伯內特卻相信每個成年人體內都早已存在着一個包含億億把不同類型抗體的“鑰匙庫”，足以應對自然界現存的所有類型的“抗原鎖”。每當一種新的抗原進入人體後，免疫系統就會從“抗體鑰匙庫”裏調出抗體挨個進行配對嘗試，直到找出正好匹配的那個抗體，然後被選中的這個抗體便開始瘋狂地複製（克隆）自己，生產出一支專門對付這個入侵抗原的單克隆抗體軍團，迅速將其殲滅。

換句話說，抗體不是B細胞根據抗原的樣子設計生產出來的，而是抗原從人體內已有的抗體庫裏挑選出來的。伯內特憑藉這個相當反直覺的“克隆選擇學說”（ClonalSelection）獲得了1960年的諾貝爾生理學或醫學獎，疫苗研發也隨着該學說的確立而開始騰飛。

澳大利亞病毒學家麥克法蘭·伯內特（右三）和梅達沃共同獲得了1960年的諾貝爾生理學或醫學獎

日常生活中，鑰匙的作用是開鎖，但抗體鑰匙的作用卻是將抗原鎖鎖住，使之不再發揮作用，科學術語稱之爲“中和”（Neutralize）。於是有人想到，可以將病原體的某個重要的表面抗原製成疫苗，誘導免疫系統生產出專門針對它的抗體，將病原體“中和”掉。這個疫苗研發思路是革命性的，因爲某些傳染病用老思路解決不了，比如乙型肝炎就是如此。乙肝病毒的體外培養非常困難，無論是減活疫苗還是滅活疫苗都很難生產出來。1963年，有人意外地在血友病人的血清中發現了乙肝表面抗原（HBsAg，曾經被命名爲澳抗），默克製藥公司的莫里斯·希爾曼（MauriceHilleman）博士嘗試以它爲原材料製造乙肝疫苗，並於1981年獲得了成功。

這是人類發明的第一種針對單一抗原的預防性疫苗，具有劃時代的意義。此前的疫苗都是用整個病原體做原材料，其中包含的抗原種類非常多，誘導出的抗體種類自然也非常多，很容易和人體內的其他結構相似的蛋白質發生交叉反應，這就是疫苗副作用的一大來源。比如上世紀40年代研製成功的第一代百日咳疫苗用的是滅活的百日咳桿菌，但因爲細菌表面有上千種不同的抗原，誘導出的免疫反應太過複雜，經常會讓接種者發高燒，打針處紅腫不退，不少家長因爲不喜歡這些副作用而拒絕給自己的孩子接種，導致70年代百日咳疫情捲土重來。後來科學家們研製成功了專門針對某一種百日咳桿菌表面抗原的疫苗，有效性和第一代疫苗相差不大，但副作用大爲減少，家長們這纔打消了顧慮。

印度尼西亞巴厘島的醫護人員在當地一所學校爲學生進行傳染病檢測

希爾曼博士發明的乙肝疫苗雖然效果不錯，但有個嚴重的問題，那就是他只能從乙肝病人的血清中收集乙肝表面抗原作爲疫苗的原材料，成本很高不說，還極有可能帶來污染。事實上，當年乙肝和艾滋病這兩個患者羣體有很多重合，不少人懷疑希爾曼博士的乙肝疫苗纔是導致艾滋病在美國大暴發的真兇。雖然後續研究證明他當年採用的病毒滅活方法非常可靠，沒有造成交叉感染，但這件事還是嚇住了不少人，嚴重影響了乙肝疫苗的接種率。

這個問題最終還是依靠科技進步解決的。70年代誕生的基因工程技術使得科學家們可以把編碼蛋白質的基因整合進酵母菌的基因組中，誘導後者生產出大量特定的外源蛋白質。1986年，基於這項技術的基因工程重組乙肝疫苗問世，人類終於有了廉價又安全的乙肝疫苗。這件事還標誌着疫苗研發正式進入了設計時代，科學家們可以根據病原體的生物學特徵，設計出專門針對某個表面抗原靶點的單克隆抗體疫苗，這就大大減少了疫苗的副作用。

早期的基因重組疫苗屬於蛋白質疫苗，生產者需要事先將特定基因導入酵母菌的基因組，並在發酵罐裏培養酵母菌，然後再從培養液中將目標蛋白質提取出來，才能製成疫苗。整個過程不但耗時長，而且成本也居高不下。後來有人想到，爲什麼不想辦法省掉酵母菌這一步，直接把編碼蛋白質的遺傳物質（核酸）導入人體，讓人體細胞自己去生產抗原蛋白呢？於是，核酸疫苗誕生了。

核酸疫苗最大的技術難點就是如何將外源核酸（DNA或者RNA）安全地導入人體細胞，並讓其發揮應有的作用。爲了實現這一目標，科學家們想出了各種辦法。有人嘗試用納米顆粒包裹遺傳物質，再將其送入細胞內。還有人嘗試將某種病毒的基因組稍加改造，去掉其中的致病基因，製成一種病毒載體。此後只要將目標基因裝入這個病毒載體，就可以利用病毒感染人體細胞的特殊能力，將外援基因導入人體細胞了。

“新冠疫苗六傑”之一的研發者美國莫德納（Moderna）公司是前一項技術的全球領軍者，尤其擅長製造基於mRNA技術的核酸疫苗。他們研製的代號爲mRNA-1273的新冠疫苗早在2020年3月16日就在美國西雅圖市進行了第一例人體試驗，距離第一個新冠確診病例的出現僅僅過去了67天，創下了人類疫苗研發史上的最快紀錄。如此快的速度有兩個原因：一個是中國科學家在確定病原體4天之後就向全世界公佈了新冠病毒基因組全序列，這個速度是史無前例的；另一個原因是美國國家過敏與傳染病研究所（NIAID）的疫苗專家巴尼·格拉姆（BarneyGraham）博士在拿到病毒序列後，只花了3天時間就計算出了疫苗的最佳靶點，這個速度同樣也是史無前例的。

全球第二例新冠疫苗人體試驗是中國軍事科學院軍事醫學研究院陳薇院士領銜的研究團隊和天津康希諾生物股份公司聯合開發的Ad5-nCoV載體疫苗，用的是一種經過改造的人類腺病毒（Adenovirus）基因載體。牛津大學和阿斯利康（AstraZeneca）合作研發的ChAdOx1疫苗也是一種載體疫苗，用的是一種源自黑猩猩腺病毒的基因載體。載體疫苗最大的特點就是性能穩定，有效期長，而且已有成功案例（埃博拉疫苗就是載體疫苗）。而德國BioNTech公司研發的新冠疫苗BNT162b2則與莫德納的mRNA-1273類似，都屬於mRNA型核酸疫苗。這種疫苗的特點是起效快，免疫原性強，生產過程簡單，但這一技術路線在新冠疫苗以前尚無成功案例。

中國工程院院士陳薇在實驗室工作（新華社 供圖）

以上這4種疫苗都屬於核酸疫苗，針對的靶點都是位於新冠病毒表面的刺突蛋白（Spike Protein），不同的只是有的人用脫氧核糖核酸（DNA），有的人用信使核糖核酸（mRNA）而已。雖然核酸種類不同，但兩者本質上都是把生產蛋白質的圖紙送入人體細胞，指導後者源源不斷地生產出相應的抗原蛋白，因此核酸疫苗的免疫活性大致介於減活疫苗和滅活疫苗之間，我們可以簡單地將其看成是一種介於活病毒和死病毒之間的減活疫苗。

這幾款核酸疫苗之所以能夠在如此短的時間裏就被研製出來，一方面要感謝病毒學和基因工程這兩個基礎科學領域的飛速進步，另一方面則要感謝“非典”期間科學家們對SARS病毒所做的基礎研究。因爲SARS病毒和新冠病毒同屬冠狀病毒家族，兩者入侵細胞的方式非常相似，所以新冠疫苗的最佳靶點很快就找到了，節省了很多時間。相比之下，當年“非典”疫情暴發後，疫苗研發者們用了323天才開始做第一例人體試驗，比新冠晚了8個多月。換句話說，假如這次疫情不是源自冠狀病毒，而是源自某個人類以前從未見過的新型病毒，我們很可能需要多等一年的時間纔能有疫苗。從這點來看，人類已經算是很幸運的了。

除了研發速度快之外，核酸疫苗還有個很重要的好處，那就是生產工藝相對簡單，生產成本較低。一旦被批准，很容易迅速擴大產能，生產出足夠多的廉價疫苗供全世界使用。不過，疫苗和任何新藥一樣，都需要經過臨牀試驗的檢驗才能獲得批准。之所以有超過90%的新疫苗研發最後都跑不到終點，主要問題就出在這一步。

前期疫苗

當今世界，任何一種新藥，無論原理多麼簡單，邏輯多麼嚴謹，都必須經過嚴格的臨牀試驗才能獲得批准，這是現代醫學和傳統醫學最大的區別。疫苗本質上屬於藥物，自然也必須先通過臨牀試驗才能上市。

通常情況下，一種新的疫苗先要在動物身上做試驗，確認沒有急性毒性之後才能開始人體試驗。人體臨牀試驗分爲3期，Ⅰ期臨牀通常只招募幾十人，主要看疫苗是否有急性毒性，以及摸索合適的接種劑量。Ⅱ期臨牀通常會招募幾百人，一方面繼續觀察疫苗毒性和可能出現的副作用，另一方面考察疫苗是否具備最基本的藥理特性。

我們可以把這一階段的臨牀試驗稱爲前期臨牀，一般情況下需要耗時5年才能完成。但因爲很多新冠疫苗都沿用了當年“非典”疫苗的技術路線，甚至連疫苗載體都完全一樣，所以藥監部門允許製藥廠省略動物實驗，並將Ⅰ期和Ⅱ期合併，最大限度地節省時間。這件事再次說明當年的“非典”疫苗研究沒有白費，很多數據都可以照搬到新冠上來。

根據加拿大麥吉爾大學相關團隊在新冠疫苗專題網站上的統計數據，截止2022年12月1日，全世界已經有242中疫苗進入臨牀試驗階段，另有821種疫苗進入研發階段。而早在2020年10月，如今已經較爲出名的多款新冠疫苗就已完成Ⅱ 期臨牀，均誘導出了強烈的免疫應答，不良反應率也都在可控的範圍之內，只是激發出免疫應答所需的時間、中和抗體的滴度，以及副作用的強弱等等細微指標存在差異，而且各有千秋。

具體來說，在中和抗體滴度方面，美國莫德納和德國BioNTech的mRNA疫苗表現最好，國藥集團和科興中維的3種滅活疫苗次之，牛津大學和康希諾的腺病毒載體疫苗最低，但也高於實際患者的抗體滴度，說明這幾款疫苗理論上都具備了保護效力。在不良反應方面，滅活疫苗表現最好，腺病毒載體疫苗次之，mRNA疫苗的不良反應率最高，說明這類需要進入接種者細胞內才能發揮作用的核酸類疫苗所激發的免疫反應很可能要更強一些。不過，由於各家公司所採用的衡量標準有差異（比如美國臨牀試驗的發熱標準是38℃以上，而我國的發熱標準爲37.3℃以上），不同疫苗Ⅱ期臨牀數據之間的橫向比較價值不大，沒有必要花太多時間進行解讀。

科研人員展示新型冠狀病毒mRNA疫苗研發實驗過程（ 湯彥俊 攝/人民視覺供圖）

但有一個細節值得注意，那就是康希諾的腺病毒載體疫苗誘導出來的免疫反應強度要比牛津大學的同類疫苗弱一些，原因很可能是因爲康希諾用的是一種常見的人類腺病毒作爲疫苗載體，不少人此前感染過這種腺病毒，體內已經有了專門針對它的抗體，導致這種疫苗剛進入人體後就被免疫系統識別了出來，並對其發動了攻擊，“送信”任務因此也就完不成了，未來很可能需要通過補種的辦法來加強疫苗效果。相比之下，牛津疫苗用的是一種黑猩猩腺病毒載體，人類對它沒有免疫力，因此它的“送信”任務就完成得更好。

像這樣的小細節很難在實驗室裏被發現，這就是人體試驗的價值所在。

世衛組織工作人員和幾內亞衛生官員開展的回顧研究確認，2013年西非埃博拉疫情的指示病例是住在幾內亞Meliandou村的一名18個月大男孩

但激發出足夠多的中和抗體，並不意味着一款疫苗就可以被批准上市了。抗體的出現只能說明人體免疫系統對疫苗起了反應，但這種反應是否足以保護接種者免受病毒的攻擊？這種保護的有效率到底是多少？可以維持多長時間？以上這幾個關鍵問題光憑Ⅱ期臨牀是無法知道的，因爲真實環境中的病毒很可能通過一些我們不知道的辦法躲過抗體的阻撓。

有些時候，抗體的存在甚至是有害的，反而會加重病情，這一現象被稱爲“抗體依賴增強效應”（Antibody-dependentEnhancement，簡稱ADE）。這個效應是在1966年進行的一次合胞病毒（Syncytial Virus）疫苗人體試驗過程中首次被發現的，前期臨牀試驗表明合胞病毒疫苗確實能誘導出抗體，但Ⅲ期臨牀試驗卻導致一大批受試者病情加重，兩名兒童因此死亡。

5歲的小女孩凱特在出生六週後感染了呼吸道合胞病毒，這種病毒使得感染的嬰幼兒需住院治療

十多年後進行的一次登革熱疫苗臨牀試驗再次出現了這種情況，說明這個ADE效應不是偶然的，而是一種相當普遍的現象。科學家們經過仔細研究，發現登革熱病毒有4種亞型，如果你對其中某一種亞型產生了抗體，但卻又感染了另一種亞型的病毒，後者就會在前一種抗體的幫助下加速入侵人體的進程，導致更加嚴重的病情。

已知人類冠狀病毒有7個亞型，除了幾乎已經消失的SARS和目前尚未擴散開來的MERS之外，還有4種亞型能夠導致普通的感冒，所以很多人體內應該已經有了針對某種冠狀病毒的抗體。事實上，已有研究表明，在從未感染過新冠病毒的羣體當中，有三分之一到一半的人體內能夠檢測到針對新冠病毒的免疫反應，原因很可能就是另外4種普通感冒病毒所導致的。但這樣的免疫反應到底是會保護我們免受新冠病毒的困擾，還是會誘導出ADE，從而導致我們病得更加厲害呢？這個問題僅憑前期臨牀試驗是無法解答的，必須進行更大規模的Ⅲ期臨牀試驗才能找到答案。

話雖如此，前期臨牀試驗測出的一些關於疫苗的基本免疫學指標還是很有用的，除了可以幫助科學家們確定Ⅲ期臨牀的接種劑量之外，還可以幫助疫苗研發者們對新冠疫苗的可行性做出合理的預判，從而決定是否值得繼續做下去。

但即便證明能誘導出中和抗體，也已經是件大好事。要知道，並不是所有病毒都能誘導出抗體的，HIV病毒就是一例，所以艾滋病疫苗一直沒能研發出來。普通感冒病毒往往也無法誘導出足夠強的保護性抗體，這是因爲大部分輕型感冒病毒都止步於上呼吸道，而人體免疫系統對於上呼吸道感染往往不怎麼重視，不會誘導出強烈的免疫反應，否則的話我們就會天天生病了。

2013年，德國漢堡伯恩哈德·諾希特熱帶醫學研究所的工作人員在研究埃博拉病毒

2020年新冠疫苗研發和試驗早期，有媒體報道，新冠病毒誘導出的中和抗體滴度在病癒3個月後便急劇下降，甚至低到檢測不出來了。這樣的消息讓很多讀者感到絕望，但來自主流研究機構的頂尖免疫學家們紛紛站出來闢謠，指出病人痊癒後抗體水平急劇下降是正常現象，不值得大驚小怪。

原來，當病人痊癒後，大部分負責分泌抗體的B細胞都會死亡，所以抗體水平的下降是正常的。但是，會有一小部分B細胞轉移進骨髓裏，以“骨髓漿細胞”的形式潛伏下來。這些細胞雖然不再大量分泌抗體了，但它們仍然處於一種隨時待命的狀態，一旦再次遇到相同的外來抗原，它們就能迅速投入戰鬥，在短時間內生產出大量具有針對性的抗體，因此這些細胞又被稱爲“記憶細胞”，它們是“抗體免疫”的主力部隊，也是疫苗之所以會有效的主要原因。

退一步講，即使“抗體免疫”失效了，我們還可以依靠“細胞免疫”來保護自己，這項工作主要是由T細胞來完成的。T細胞種類繁多，功能也遠比B細胞複雜得多。兩種免疫細胞之間的互動更加複雜，甚至連一般的免疫學家也很難說得清楚。普通人只需記住兩點就行了，那就是T細胞最主要的功能是找出並殺死感染了病毒的人體細胞，而B細胞的主要功能是分泌抗體，防止病毒入侵。

如果用軍事術語來做個比喻的話，我們可以將B細胞（及其分泌的抗體）看成是負責“掃街”的巡邏兵，需要直接和入侵敵軍正面作戰。而T細胞則相當於特種部隊，最擅長挨家挨戶搞搜查，把已經入侵成功並潛伏下來的敵人抓出來。我們當然希望在敵人潛入民居之前就將其抓獲，所以由B細胞主導的“抗體免疫”的預防效果最好。但如果T細胞很厲害，能夠把所有已被入侵的人體細胞都抓出來並消滅掉，我們也能滿意。因此，起碼從理論上講，無論是“抗體免疫”還是“細胞免疫”都能起到保護作用。

甚至有研究表明，由T細胞主導的“細胞免疫”的記憶力要比由B細胞主導的“抗體免疫”更加持久。比如，今年距離“非典”已經過去了20年，大部分曾經感染過SARS的病人體內早已檢測不到“非典”抗體了，但科學家在他們身上仍然發現了能夠識別SARS表面抗原的T細胞，這些細胞仍然保留了那次“非典”感染留下的記憶。

雖然T細胞非常重要，但T細胞的研究難度要比抗體大得多，需要在專門的實驗室裏進行，耗時也更長，所以此前大部分疫苗研發工作都圍繞着抗體來進行。但隨着細胞研究技術的不斷進步，越來越多的免疫學家開始關注T細胞免疫了。這次“新冠疫苗六傑”的前期臨牀試驗全都檢測了T細胞，結果發現受試疫苗都能激發出足夠強的“細胞免疫”反應，這就進一步增強了疫苗研發者們的信心。這也是專業人士所說的疫苗即使不能避免感染，也能有效降低重症率的原因。

總之，新冠疫苗的前期臨牀表現，並沒有出現太多反常規的地方。

Ⅲ期臨牀

所有的前期臨牀都是在嚴格控制的實驗室條件下進行的，醫生們清楚地知道自己在做什麼，志願者們也都知道自己接種的是哪類疫苗，可能會出現什麼樣的後果。但是，由於人體的代謝過程極爲複雜，再加上安慰劑效應的存在，光憑實驗室研究不足以證明疫苗安全有效，必須在真實的生活環境中進行大規模雙盲對照試驗才能得出肯定的結論，Ⅲ期臨牀試驗就是爲了這個目的而存在的。

以新冠疫苗爲例，Ⅲ期臨牀至少需要招募數萬名不同年齡、不同性別、不同身體狀況的志願者，先通過新冠抗體測試確保他們從來沒有感染過新冠病毒，再將他們隨機分成兩組，一組按照Ⅱ期臨牀總結出來的最佳劑量接種受試疫苗，另一組則接種安慰劑。之後讓這些志願者回到自己的家中照常生活，但定期需要回到醫院進行檢查，看看這兩組志願者的新冠感染率是否有差別。

從這個流程來看，疫苗的Ⅲ期臨牀有兩個難點需要克服：第一，試驗地點必須具備良好的醫療基礎設施，醫護人員的水平也必須滿足一定的要求，否則很難對這麼多志願者進行嚴格的監督和隨訪，最後得出的數據質量也不會令人滿意。事實上，最近幾年出現的新傳染病大都是在非洲和西亞的一些發展中國家暴發的，當地醫療機構的水平達不到要求，只能從外面派醫療隊去主持臨牀試驗，難度非常大，這就是新疫苗遲遲無法通過Ⅲ期臨牀檢驗的最大原因。

第二，只有當對照組積累了一定的感染數之後，疫苗的Ⅲ期臨牀才能宣告結束，否則數據是沒法用的。舉例來說，假如某臨牀試驗對照組1萬人當中只有幾個人感染，那麼即使疫苗組無人感染，也說明不了什麼問題，因爲這個差別很可能是隨機發生的，不能證明疫苗確實有效。但假如對照組1萬人當中有數百人感染，疫苗組只有幾個人感染，那就很能說明問題了。

要想在短時間內滿足這一要求，疫苗所針對的傳染病必須流行到一定程度纔行。艾滋病疫苗之所以研發不出來，一個重要原因就是越來越普及的性衛生教育大大降低了HIV的感染率，導致艾滋病疫苗的Ⅲ期臨牀時間越拖越長，所需的接種人數越來越多，製藥企業承受不起了。

當年“非典”疫苗的研發之所以被提前終止，也是因爲隔離政策迅速控制住了疫情，科學家們根本找不到合適的人羣進行Ⅲ期臨牀試驗。此次新冠疫苗的Ⅲ期臨牀試驗如果沒有巴西和美國等疫情失控的國家存在的話，也是很難進行下去的，尤其是基礎醫療設施相對健全的巴西更是成爲各大疫苗研發公司的最愛。“新冠疫苗六傑”當中，科興中維、牛津大學和德國BioNTech這3家均選擇了巴西作爲Ⅲ期臨牀的主要試驗點，另外兩家中國公司國藥和康希諾則分別選擇了同樣疫情嚴重而基礎設施相對完好的阿聯酋和俄羅斯，莫德納公司的Ⅲ期臨牀將在美國進行，牛津和BioNTech也把一部分Ⅲ期臨牀選在了美國。

在2020年進入Ⅲ期臨牀試驗時，這幾個國家看似疫情嚴重，但因爲人口基數大，具體到每個人來說，被新冠病毒感染的可能性看起來也是不高的，研發者很可能需要等待很長的時間才能積累到一定的病例數。

舉例來說，假設一種新冠疫苗的Ⅲ期臨牀招募了1.5萬~2萬志願者，再假設這些人生活在一個年感染率爲1%的地區（隨着社交距離政策的廣泛實施，如今這樣的地區即使在美國和巴西也很難找到了），還要假設疫苗具有50%的有效率，那麼半年之後研究人員將會發現大約150例確診病例，勉強可以滿足Ⅲ期臨牀的最低要求。

這種情況下，當時還有人提出可以招募一批志願者充當“敢死隊”，主動感染新冠病毒，以此來加快疫苗的研發進程。這個想法看似激進，其實在疫苗研發早期已經嘗試過很多次了。當初詹納第一次試驗天花疫苗時就是拿自家園丁的8歲兒子做的試驗，不過那是200多年前發生的事情，現在醫療界對倫理問題管得很嚴，不可能隨便拿活人來做試驗了。

（插圖 老牛）

但新冠有幾點比較特殊，一來這種病毒的致死率並不高，尤其是對於身體健康的中青年人來說，致死率遠低於0.1%，如果只挑選這樣的志願者來參加試驗，似乎還是可以接受的。二來新冠疫情對整個社會的影響太大了，哪怕早一天研發出疫苗，都能帶來巨大的社會效益和經濟效益，所以肯定有人願意報名，研發者不愁招不到志願者。牛津大學的疫苗研發團隊就曾公開招募志願者進行所謂的“人體挑戰試驗”（HumanChallenge Trials），據說有3萬人報了名。

雖然民間支持者衆多，但還是有不少學者對這一做法表示了異議。美國哥倫比亞大學的病毒學家安吉拉·拉斯姆森（AngelaRasmussen）就認爲，任何人體試驗都必須把所有可能出現的情況如實告訴志願者，這纔是符合倫理道德的做法。但新冠是一種全新的傳染病，後果難以預料，萬一感染者出現了某種我們不知道的後遺症，或者疫苗誘發了前文提到過的“抗體依賴增強效應”，導致原本身體健康的年輕志願者病情加重，研發團隊是沒辦法交代的。另外，如果參加試驗的都是身體健康的年輕人，那就無法知道這種疫苗對於身體虛弱的中老年人是否同樣有效。再加上試驗條件下的病毒感染劑量和感染方式很可能和真實情況有所不同，其結果就更說明不了問題了。

由於上述原因，“人體挑戰試驗”的作用很可能極其有限，最多隻能作爲一種輔助手段，弄不好反而會浪費寶貴的醫療資源。所以拉斯姆森認爲我們不能把希望寄託在“人體挑戰試驗”上，還是得老老實實按部就班地進行真實情況下的Ⅲ期臨牀試驗，這個時間是我們必須付出的代價。

疫苗批准太快還有一個壞處，那就是我們將無法知道疫苗的有效性到底能維持多久。如果一款疫苗只能爲接種者提供3個月的保護期，每隔3個月都必須補打一針，那將嚴重影響全民免疫計劃的實施。

2021年1月18日，英國，新冠疫苗中心在一體育場內開設。（圖|視覺中國）

目前已上市的預防性疫苗的有效期差別非常大，像麻疹和腮腺炎疫苗打一針可以管一輩子，但流感疫苗僅能維持一個流感季，這是什麼原因呢？研究發現，人體免疫系統的記憶力在一般情況下都是非常強的，影響疫苗有效期的主要因素是病原體發生了變異，像流感和艾滋病都是如此。另一個原因是感染的嚴重程度不足，導致免疫系統雖然記住了病原體的樣子，但卻沒有足夠的動力發動有效的攻擊，像普通感冒這樣隻影響上呼吸道的輕型傳染病就很難引起免疫系統的重視，不會分泌足夠多的抗體去應對它們，新冠的無症狀感染者很可能就屬於這種情況。

有一個理論認爲，像水痘病毒和皰疹病毒等病原體在環境中非常常見，我們的免疫系統很可能在我們不知情的情況下不斷地被它們強化，所以水痘和皰疹疫苗的有效期非常長。但破傷風病毒不太常見，我們的免疫系統很難再次遇到它，所以破傷風疫苗的有效期只有幾年，過了一段時間就失效了。新冠病毒是一種全新的病毒，我們並不知道新冠疫苗屬於上述哪一種情況，只能通過臨牀試驗來發現真相。

還有一點十分重要，那就是疫苗的潛在副作用只能通過大規模長時間的臨牀試驗才能看出來。事實上，“新冠疫苗六傑”當中開展Ⅲ期臨牀時間最早、接種人數最多的牛津疫苗就在進入Ⅲ期試驗後，因接種者出現嚴重不良反應，在2020年7月和9月兩度暫停試驗，其中一例接種者得的是多發性硬化症（Multiple Sclerosis），被實驗者判定和疫苗無關；另一例受接種者發生的橫貫性脊髓炎則被研究者判定與疫苗接種有關關。這是一種神經系統炎症，是病毒性疫苗常見的一種不良反應，此前在狂犬病、黃熱病和禽流感疫苗臨牀試驗時都曾經發生過，不算什麼特別罕見的事情。此後，牛津疫苗的Ⅲ期試驗很快就重啓。

截止2022年12月1日，全世界已有50種新冠疫苗起碼在一個國家被正式批准使用。其中，不同疫苗的用法存在差異，不同國家對疫苗的接種，也有不同推薦。根據專業醫學平臺UpToDate的統計，這些疫苗中，因爲零星的血栓栓塞事件報告，牛津疫苗曾在一些國家被批准後又暫停。但牛津疫苗後血栓栓塞事件的發生率，比一般背景人羣中高還是低，不同的研究說法並不相同。後來，許多國家又恢復了牛津疫苗的使用，但在一些情況下會限制接種年齡。

實際上，和很多人耳熟能詳的衆多疫苗相比，不同新冠疫苗無論在三期臨牀試驗還是在真實世界中的副作用，同樣沒有特別突出之處。當然，任何一種藥都無法保證百分百有效，且沒有任何副作用，疫苗自然也不例外，更何況疫苗需要依靠接種者自身的免疫系統才能起作用，所以對於很多免疫系統功能不全的人來說，疫苗是起不到保護作用的。而對於健康人來說，打疫苗反而要冒一定的風險，這纔是市場上大部分預防性疫苗的真實情況。

但疫苗並不是要對每個人都有效才能發揮作用，它更大的價值在於，通過加速羣體免疫的形成來阻止傳染病的擴散，以此來保護那些免疫力低下的人。換句話說，疫苗的本質就是羣體中的大多數健康人做出微小的犧牲，以換取羣體中少數老弱病殘的健康。

（插圖 範薇）

結語

疫苗研發成功，只是萬里長征的第一步。接下來還要過生產、包裝、運輸、冷藏、分發、接種、效果檢驗等等好幾關，每一關都不好過。

就拿生產來說，如今絕大多數疫苗企業的工作重點都是生產兒童疫苗和少數特殊需求疫苗（比如HPV），產能不是太大的問題。事實上，人類歷史上從來沒有任何一個疫苗品種的生產量達到過10億這個級別，全世界只有少數幾家疫苗工廠具備年產1億劑疫苗的生產能力。即使是生產過程相對簡單的核酸疫苗，也很難突破每年2億劑的水平。但新冠疫苗要是投放市場的話，很可能需要每個地球人都打一針。如果疫苗的免疫原性不夠強的話，甚至需要每個人再補上一針。這樣算下來，所需疫苗的總量將是百億級別的。

如此大規模的生產，必須要求各大製藥企業共享疫苗生產的知識產權，否則將導致疫苗質量不均，達不到設計要求。專注於投資疫苗開發的非政府組織“流行病防範創新聯盟”（CEPI）爲此專門在合同裏規定，凡是接受了該機構贊助的疫苗研發企業必須共享知識產權，美國政府在資助莫德納公司的合同裏也有類似的規定。

另外，這些疫苗很可能各有千秋，每一種疫苗都有自己的強項，也有自己的短處，每個人應該可以根據自己的獨特需求選擇最適合自己的疫苗，科學家們也可以通過對照研究，豐富免疫學知識，爲將來可能出現的新傳染病做好準備，這就是試驗和競爭帶來的好處。

（插圖 範薇）

疫苗生產出來之後需要裝瓶，這對各國醫療級玻璃瓶的生產能力將是個巨大的考驗。更難的也許是一次性注射器，僅在美國預計就需要增加8.5億支注射器的產能，而美國往年的生產量僅僅是每年6.63億支而已。

雖然困難重重，但對於發達國家來說應該問題不大。比如歐美各國政府已經向各大製藥廠預訂了數以億計的新冠疫苗，足以滿足本國人民的接種需求。根據《自然》（Nature）雜誌所做的統計，美國政府早在2020年已經搶購了8億劑疫苗，足夠每位美國公民打2針。英國政府更厲害，已經預訂了3.4億劑疫苗，足以保證每位英國公民打5針！多數發展中國家的政府因爲缺乏經費，估計只能等到發達國家全都接種完畢之後才能排上隊。

爲了解決疫苗分配的不公問題，由WHO、CEPI和GAVI這3家組織牽頭的“新冠疫苗供應計劃”（COVAX）正式啓動。截止2021年初，已有192個國家和地區加入這項計劃。根據世衛組織的數據，截止2022年10月16日，全球的新冠疫苗平均接種率爲64%，但非洲大陸只有24%的人口接種了初級系列疫苗。世衛組織估計，按照目前的疫苗接種速度，非洲預計到2025年4月才能實現爲70%的人口接種初級疫苗的目標。

病毒是不分國界的，只要有一個國家控制不住疫情，我們的生活就無法完全回到正軌。