摘要：該論文報道了課題組發現和鑑定的一種稱爲Lnczc3h7a的新型長鏈非編碼RNA（lncRNA），該研究闡明瞭其正向調控RNA病毒誘導的RIG-I信號通路的分子機制，拓寬了人們對於自身RNA維持機體免疫平衡的認識。此外，研究進一步證明，不同於非我RNA誘導RIG-I活化激活下游天然免疫信號通路，作爲自身RNA的Lnczc3h7a結合RIG-I之後不會激活RIG-I產生免疫反應。

近日，浙江大學基礎醫學院免疫研究所曹雪濤院士課題組在《自然免疫學》（Nature Immunology）雜誌在線發表研究論文“The long noncoding RNA Lnczc3h7a promotes TRIM25-mediated RIG-I antiviral innate immune response”。該論文報道了課題組發現和鑑定的一種稱爲Lnczc3h7a的新型長鏈非編碼RNA（lncRNA），該研究闡明瞭其正向調控RNA病毒誘導的RIG-I信號通路的分子機制，拓寬了人們對於自身RNA維持機體免疫平衡的認識。

模式識別受體是天然免疫識別病原體的基礎。RIG-I作爲細胞漿中的RNA受體，通過識別病毒RNA，觸發下游信號通路進而激活天然免疫反應。E3泛素連接酶TRIM25介導的RIG-I CARD結構域的K63泛素化是目前已知的RIG-I活化並激活下游信號通路最重要的修飾。TRIM25是一個RNA結合蛋白，其RNA結合能力對於TRIM25的泛素連接酶活性，定位以及抗病毒能力至關重要。近年來大量研究表明，lncRNA通過多種機制調控免疫細胞分化發育、天然免疫反應以及炎症性自身免疫病等。然而目前關於lncRNA結合TRIM25調控RIG-I天然免疫信號通路的研究尚未見報道。

在本研究中作者通過RIP-Seq結合siRNAs篩選，發現一條新的lncRNALnczc3h7a結合TRIM25，並且顯著抑制VSV所誘導的Ifnb1的表達。隨後作者分別通過siRNA干擾、Lnczc3h7a缺失型RAW264.7細胞系以及Lnczc3h7a缺陷型小鼠三個水平確定了Lnczc3h7a體外、體內都正向調控RNA病毒所誘導的RIG-I抗病毒信號通路，增強抗病毒天然免疫反應。然後作者發現Lnczc3h7a通過308&311位點附近的序列結合TRIM25的SPRY結構域，通過332位點附近的序列結合RIG-I的helicase結構域，以分子腳手架的方式直接促進TRIM25和RIG-I的結合，從而增強TRIM25對RIG-I的K63泛素化。並且Lnczc3h7a只能在病毒感染後才和病毒RNA結合、結構打開的RIG-I寡聚體結合，這種結合既不會影響病毒RNA和RIG-I的結合，也不會激活helicase上的ATP酶活性。表明Lnczc3h7a結合RIG-I的方式和病毒RNA結合RIG-I的方式並不相同，不會誘導RIG-I活化從而激活下游信號通路。

本研究結果揭示了天然免疫中lncRNA的一個新的調控機制。此外，研究進一步證明，不同於非我RNA誘導RIG-I活化激活下游天然免疫信號通路，作爲自身RNA的Lnczc3h7a結合RIG-I之後不會激活RIG-I產生免疫反應。對於Lnczc3h7a與RIG-I結合機制的研究，拓寬了人們對於自身RNA維持機體免疫平衡的認識，爲自身免疫性疾病的機制研究與防治策略提供了一個新的潛在靶點。

該工作由浙江大學基礎醫學院曹雪濤院士課題組完成，基礎醫學院免疫學研究所博士生林虹羽是論文的第一作者。該研究得到國家自然科學基金項目等的資助。