摘要：用本次研究通訊作者之一Bart Lambrecht教授的話說，“今天的每個醫生都在接受培訓時知道CLC的大名，知道這種晶體與嗜酸性粒細胞有關，知道它們常常存在於哮喘病人、尤其是嚴重哮喘病人的痰液中。科學家們證明了CLC不只是在炎症和過敏疾病中“出現”而已，這些蛋白質結晶根本就是引起炎症的根源。

來源：學術經緯

刊登在學術頂尖期刊《科學》最新一期上的一項研究，有望造福無數過敏性疾病患者。比利時根特大學、Flanders生物技術研究所（VIB）和argenx生物技術公司的科學家們合作，解開了與哮喘、過敏性鼻炎等呼吸道炎症有關的一個世紀謎團，並以此爲基礎，開發出一種有效逆轉疾病的潛在創新療法。

160年前發現的結晶

早在1853年，巴黎的Charcot醫生在哮喘病人的痰液中觀察到一種晶體，底面爲六角形，呈雙錐體形。這一觀察結果在過了差不多20年後，得到另一位Leyden醫生的證實。於是，這種晶體被稱爲Charcot-Leyden晶體，簡稱CLC。

▲Charcot醫生最早描繪的CLC（圖片來源：Science）

後來，人們逐漸發現，CLC出現在很多慢性過敏和炎症性疾病中，除了哮喘外，還有支氣管炎、過敏性鼻炎和鼻竇炎等。這些疾病的一個共同特點是，常有黏液堵塞呼吸道。此外，這些疾病的炎症發生發展過程中，有一類叫作嗜酸性粒細胞的免疫細胞會數量明顯增加。CLC也就被看作是這類嗜酸性粒細胞炎症的標誌物。

用本次研究通訊作者之一Bart Lambrecht教授的話說，“今天的每個醫生都在接受培訓時知道CLC的大名，知道這種晶體與嗜酸性粒細胞有關，知道它們常常存在於哮喘病人、尤其是嚴重哮喘病人的痰液中。”

然而，沒有人知道這些結晶爲什麼在那裏，它們有什麼作用，以及它們和疾病究竟是什麼關係。

這些蛋白質結晶有害嗎？

除了總伴隨一些炎症出現，CLC引人注意的一個特別之處在於，它們並非由無機物形成，而是蛋白質結晶。

直到最近幾十年，科學家才知道CLC的組成成分是一種叫作半乳糖凝集素-10（galectin-10，簡寫爲Gal10）的分泌蛋白。這是嗜酸性粒細胞中含量最豐富的蛋白之一。不過，在細胞內，Gal10以溶解形式存在，只有在分泌出去作爲免疫防禦時才形成晶體。

▲CLC（圖片來源：VIB Bioimaging Core - Amanda Concalves）

蛋白質在體內自發結晶是一種很少見的現象。結晶常與病理學密切相關，例如痛風患者的關節中，尿酸晶體引起痛苦的炎症發作；動脈粥樣硬化斑塊中，膽固醇晶體是疾病晚期的一個標誌。

那麼，對於哮喘患者來說，導致過度炎症反應的疾病根源會不會是CLC？根特大學和VIB的科學家們如是猜測。

▲該研究的兩位通訊作者Bart Lambrecht教授和Savvas Savvides教授（圖片來源：VIB官網）

要驗證這個可能性，需要克服許多技術上的挑戰。首先，要在實驗室條件下製備結晶。

爲此，科研人員從患者黏液中獲得了天然CLC，通過X射線衍射的方法確定了在原子尺度上的三維結構。同時，他們利用大腸桿菌生產並製備出有生物類似性的Gal10蛋白晶體，檢驗其結構，確認與天然CLC相同。

▲從慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉的患者中取得黏液團塊，獲取CLC進行晶體結構分析（圖片來源：Science）

有了這個基礎，研究人員根據結構特點設計出可溶性和有結晶缺陷的Gal10突變蛋白，進一步研究結晶形式的Gal10究竟在免疫反應中起着什麼作用。

在把Gal10晶體和可溶性Gal10分別注入實驗小鼠體內後，研究人員觀察到了截然不同的結果！CLC在小鼠體內引發了先天免疫和適應性免疫反應。更重要的是，接受CLC處理的小鼠，像哮喘患者一樣在肺部產生了很多黏液！相反，可溶形式的Gal10沒有對小鼠產生傷害。

“病根”真面目一朝看清，抗體藥有的放矢逆轉病情

科學家們證明了CLC不只是在炎症和過敏疾病中“出現”而已，這些蛋白質結晶根本就是引起炎症的根源。這下，暴露“真面目”的CLC順理成章地成爲了干預疾病的靶標。

研究機構的學者和生物技術公司的科學家聯起手來，開始開發可以將CLC溶解的療法。這支聯合團隊設計了一種針對結晶Gal10的抗體，不僅幾分鐘內就可以把培養皿中CLC晶體溶解，還可以在幾小時內把病人黏液中的CLC溶解。

▲抗體與CLC結合並將其溶解（圖片來源：Science）

更棒的是，在誘導哮喘產生的小鼠模型中，使用這種溶解CLC的抗體後，小鼠的肺部炎症得到抑制，產生的黏液也有效減少。

看到蛋白溶解產生的結果，通訊作者之一Savvas Savvides教授說，“就像一個分子魔術表演”。

儘管如研究者所言，這種潛在的療法還需要更多試驗驗證，但臨牀前動物實驗的數據讓我們看到了幫助哮喘等過敏患者減輕症狀的前景。

“鑑於目前還沒有藥物專門針對呼吸道的黏液堆積，這種療法或許會給這種疾病的治療帶來革新。”Bart Lambrecht教授表示。