責編丨迦漵

腫瘤微環境，即腫瘤細胞產生和生活的內環境，爲腫瘤生長提供營養能量和傳遞信息。腫瘤與微環境的關係如同“種子與土壤”，腫瘤微環境支撐了腫瘤細胞快速大量增殖和轉移的特性，破除腫瘤生長微環境對腫瘤的治療效果至關重要。但腫瘤是如何響應微環境，並塑造腫瘤微環境的機理仍知之甚少。因此，探明腫瘤微環境塑造機理，尋求靶向腫瘤微環境調控的治療方案，對包括乳腺癌在內的癌症等重大疾病診治及預後評判有着極爲重要的科研臨牀研究意義和價值。

長鏈非編碼作爲新近研究熱點，其在細胞發育、腫瘤代謝中發揮重要調控功能，其分子調控機制複雜多樣。浙江大學生命科學院林愛福課題組去年曾就相關細胞代謝方面發表研究論文（林愛福組報道LncRNA-BCAR4調控腫瘤代謝機理）（Zheng et al, 2017, The EMBO Journal）【1】，系統闡述了長鏈非編碼RNA協調Hippo和Hedgehog腫瘤代謝信號通路促進腫瘤發生的作用與機制。

9月13日，林愛福課題組在Molecular Cell發表題爲LncRNA CamK-A Regulates Ca2+ Signaling-Mediated Tumor Microenvironment Remodeling的研究論文。該研究揭示了腫瘤細胞在自身缺氧微環境應激下，通過長鏈非編碼RNA介導的CaMK-NF-κB鈣離子信號通路，重塑腫瘤自身微環境，從而促進腫瘤惡性病變發生發展的機理機制。

林愛福課題組此次研究表明腫瘤自身缺氧微環境下誘發了長鏈非編碼RNA介導的鈣調激酶PNCK的高度活化，同時伴隨着腫瘤細胞在缺氧環境內鈣離子流的高度釋放， LncRNA CamK-A協助鈣調蛋白PNCK募集下游節點蛋白IκBα，並介導了IκBα32位絲氨酸的磷酸化，從而激活了NFκB信號通路，伴隨着GLUT3、VEGF、IL-6、IL-8等下游因子的活躍轉錄表達，腫瘤細胞對糖類等營養分子的攝取、腫瘤周圍血管增生狀況、以及浸潤型巨噬免疫細胞募集等都被大大提升，最終實現腫瘤對自身微環境重塑，造成腫瘤惡性增值生長。

課題組通過PDX模型（Patient-derived xenograft）發現，靶向抑制CamK-A可以極大阻斷腫瘤對自身微環境的塑造能力，抑制腫瘤生長。　通過對大量乳腺癌患者病例樣本分析驗證，發現CamK-A的表達水平與IκBα磷酸化水平，腫瘤細胞增殖，血管募集，巨噬細胞浸潤水平等密切相關，並與患者病例的預後效果呈負相關。

該工作首次揭示了lncRNA介導的鈣離子信號通路在腫瘤微環境塑造方面的重要功能；提供了一個新的腫瘤微環境發生發展的機理；提供了一個潛在的乳腺癌診斷與治療的生物分子標靶CamK-A，併爲乳腺癌治療提供了新的策略，即阻斷乳腺癌腫瘤微環境塑造能力來破除乳腺癌棲境，從而抑制腫瘤生長。

據悉，浙江大學生命科學學院遺傳與再生生物學研究所林愛福研究員爲該論文的通訊作者，林愛福研究組博士研究生桑凌傑和合作單位中山大學腫瘤研究所鞠懷強研究員爲該論文第一作者。

參考文獻：

1、Zheng, X., Han, H., Liu, G. P., Ma, Y. X., Pan, R. L., Sang, L. J., ... & Lin, A. (2017). LncRNA wires up Hippo and Hedgehog signaling to reprogramme glucose metabolism. The EMBO journal, e201797609.

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