科學監測，早診優治——核酸檢測助力艾滋病精準診療

　　來源｜醫學界感染頻道

　　由於沒有可以根治的特效藥物和有效的預防疫苗，艾滋病病毒（HIV）仍是世界上最重大的公共衛生挑戰之一。2016年全球新發HIV感染人數180萬，較2000年的300萬下降了39%。[1]然而，中國新發的HIV感染人數在逐年上升。2017年中國新發HIV感染人數13.5萬，較2012年的8.2萬上升了64%。截至2017年底，中國報告存活的HIV感染者總數爲75.9萬，佔全人羣比例0.05%。[2]

　　近日，在雲南昆明舉行的“第五屆全國艾滋病學術大會”上，第四軍醫大學唐都醫院傳染病科孫永濤教授與北京協和醫院感染科主任李太生教授就當代中國艾滋病診療新思路及HIV核酸檢測在臨牀應用中的重要價值進行了分享與探討。

　　孫永濤教授表示：“目前，我國HIV感染者的診斷率約60%，與聯合國設定的2020年達到90%診斷率的目標仍有較大差距，面臨巨大挑戰。中國患者普遍存在診斷不足且發現較晚的問題，同時面臨着疾病進展快、原發耐藥比例明顯增加等挑戰，給我國艾滋病的診療造成極大的困難。高靈敏HIV核酸檢測能夠滿足從早期診斷到全程療效監測中的檢測需求，爲艾滋病全病程管理帶來了新思路。”

　　第四軍醫大學唐都醫院傳染病科孫永濤教授

　　實現HIV感染早期發現，減少二代傳播

　　研究顯示，男同性戀人羣（MSM）HIV感染率是普通人羣的100-400倍。[3],[4],[5]在中國，MSM是HIV感染的主要高危人羣，其感染率高於毒品注射人羣（9.08%）和性工作者（0.36%）[6]。MSM感染的HIV主要是X4嗜性毒力更大的AE毒株，致病力強，平均潛伏期僅4-5年，顯著低於其它毒株的8-10年潛伏期[7]，需要儘早發現和治療。

　　HIV早期感染傳染性是無症狀期的26倍，患者在早期感染階段的病毒載量水平高達106-107cp/ml，傳染性很強。[8],[9]系統進化研究顯示，50%的新感染病例都來自早期感染患者的二代傳播。[10]中國每年新報告的HIV感染者中約有55%感染時間在5年以上[11]，錯失了治療的黃金期，也加大了二代傳播的風險。

　　作爲HIV感染的最早診斷指標，核酸檢測陽性在感染後10天即可檢出。相較於目前普遍使用的三代酶聯免疫法（EIA）或者蛋白質印跡法（Western Blot），核酸檢測可分別早14天和25天檢出陽性，能夠更早判斷是否感染HIV病毒，開展早期治療有利於改善患者預後。

　　“早期診斷是HIV感染者獲得治療管理的第一步。”李太生教授指出，“一方面，早期診斷可以改變患者高危行爲和儘早干預治療，控制HIV的二代傳播；另一方面，患者可以儘早從高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）中獲益，減少免疫損傷和急性反轉錄綜合徵症狀，縮小潛伏的HIV病毒庫，降低艾滋病及非艾滋病相關的事件和死亡。”

　　科學監測病毒載量，指導個體化診療

　　近年來，隨着HAART的廣泛開展，HIV耐藥性變異及耐藥株正不斷出現。數據顯示，中國HIV感染人羣HIV原發總耐藥率處於低流行區域，但已接近世界衛生組織提出的5%中度耐藥警戒線，而北京、河南、湖北等地整體耐藥率已超過警戒線，其中MSM對於蛋白酶抑制劑（PI）的較高耐藥率值得引起關注。[12]

　　“病毒載量測定對於評估治療效果、指導治療方案調整具有重要價值。我國的HIV治療方案效果很好，但患者的原發性耐藥率在不斷上升。對此，我們需要提高病毒載量的監測頻率，及時發現病毒學失敗，儘早進行干預，改善患者依從性或是調整治療方案，從而再次達到病毒學抑制，降低後續耐藥積累風險。”李太生教授強調。

　　北京協和醫院感染科主任李太生教授

　　一項納入全球8個隊列和2個回顧性研究共8,376例一線方案的初治患者薈萃分析證實，至少3個月1次的高頻率病毒載量監測較不常監測或未監測者，48周時的耐藥率（NNRTI和NRTI）更低。[13],[14]

　　根據中華醫學會《艾滋病診療指南第三版（2015版）》建議，在艾滋病治療前需進行病毒載量基線檢測以預測療效，治療4周後進行病載檢測判斷治療方案的有效性，治療12周和24周時確認是否達到完全病毒學抑制。在達到病毒學抑制後2年內，建議患者每3個月檢測1次病毒載量，以及時發現病毒學失敗，從而儘早調整治療方案。達到病毒學抑制後2年後，建議患者每6個月檢測1次病毒載量，減少HIV傳染性和機會性感染，提高患者預期壽命。

　　提高病毒載量檢測靈敏度，追求療效最優化

　　HARRT治療的終極目標是HIV病毒載量水平越低越好，病毒載量越低，數月後發生病毒學失敗的概率也就越低。國內外最新指南對HIV病毒學抑制成功一致定義爲感染者的病毒載量小於50cp/ml，這時感染者的傳染性極低甚至可以忽略，即“持續檢測不到”=“不具備傳染性”（Undetectable=Untransmittable，簡稱“U=U”）。

　　值得注意的是，低病毒血症（LLV）是HIV陽性患者接受抗逆轉錄病毒治療（HAART）過程中失敗的一個重要的危險因素。LLV指HIV-1血漿病毒載量爲50-1,000cp/ml，發生率達18％~34%，LLV患者比例呈逐年上升趨勢，從1999-2001年的1.5%增長到2012年的28.4%。[15]相關研究顯示，持續LLV增加抗病毒藥物的耐藥風險，根據196例LLV患者的基因耐藥測序結果表明，病毒載量越高，發生新增耐藥突變的比例越高。[16]

　　李太生教授指出：“臨牀在鼓勵HIV陽性患者堅持HAART治療的同時，需密切跟蹤病毒載量情況。高靈敏度試劑對低拷貝區域精準定量及在治療關鍵節點間的結果比較，可更好的發現並監測LLV，預測病毒學反彈和耐藥發生。

　　羅氏診斷cobas HIV-1核酸檢測採用聚合酶鏈式反應（PCR）技術，可儘早確診HIV感染，幫助降低“窗口期”感染風險。其定量檢測動態範圍爲20-107cp/ml，是目前在中國上市的所有HIV病毒載量檢測中下限最低的檢測，靈敏度越高的試劑在低拷貝區域的準確性和重複性越好，可有效防止漏檢和誤診，幫助臨牀達到療效的最佳優化。

　　孫永濤教授總結道：“精準檢測和藥物治療是艾滋病防治的重要手段，兩者密不可分，相互促進。過去30餘年，對疾病認識、檢測及治療手段的改善極大提高了艾滋病病人的預期壽命。合適頻率的高靈敏HIV核酸檢測幫助臨牀制定有效的干預措施、指導治療方案選擇和療效檢測、預後評估，實現艾滋病精準診療。”

　　參考文獻

　　[1]WHO.Available at:http://www.who.int/gho/hiv/epidemic_status/incidence/en.

　　[2]China CDC. Update on the AIDS/STD epidemic in China, China J AIDS STD (2012-2017).

　　[3]Zhang L, et al. Lancet Infect Dis. 2013 Nov;13(11):955-63

　　[4]Lau JT, et al, AIDS Behav. 2015 Nov;19(11):1966-77.

　　[5]Han X, et al. PLoS One. 2011;6(12):e28792

　　[7]YJ Li----TS Li. et al. AIDS, 2013

　　[8]Hollingsworth TD, JID. 2008;198(5):687-93.

　　[9]Robb, M.L., NEJM. 2016;374:2120-30.

　　[10]Cohen MS,et al. NEJM. 2011 May 19;364(20):1943-54.

　　[11]郝陽, 等. 中華疾病控制雜誌, 2014, 18(5): 369-374.