哮喘的治療方案是明確的。大多數患者在內科醫生和家庭醫生的管理下接受着安全有效的治療。哮喘的治療目標見表

1。重點爲藥物療法，但也有一些非藥物療法在臨牀應用。用於治療哮喘的主要藥物可分爲

支氣管擴張藥和控制藥物，前者主要是通過鬆弛氣道平滑肌來迅速緩解症狀，後者則抑制潛在的炎症過程。

表1 哮喘治療的目的

注：PEF呼氣峯流速

支氣管擴張藥

支氣管擴張藥主要通過作用於氣道平滑肌來逆轉哮喘的支氣管收縮，能迅速緩解症狀，但對潛在的炎症過程沒有作用或影響很小。因此，對於有持續性症狀的哮喘患者，支氣管擴張藥不足以控制哮喘。目前臨牀使用的支氣管擴張藥有如下三類：β2腎上腺素受體激動藥、抗膽鹼能藥物和茶鹼；其中，β2受體激動藥是目前爲止最有效的。

1. β2受體激動藥

β2受體激動藥激活β2腎上腺素能受體，後者廣泛表達於氣道。β2受體通過刺激性G蛋白偶聯到腺苷酸環化酶上，從而導致細胞內環磷酸腺苷(cAMP)增加，進而鬆弛平滑肌細胞和抑制某些炎性細胞，特別是肥大細胞。

（1）作用模式

β2受體激動藥的主要作用是使呼吸道的平滑肌細胞鬆弛，作爲功能性拮抗藥可以逆轉並預防所有已知的支氣管收縮藥引起的氣道平滑肌細胞的收縮。因爲這種普遍性的作用，使其成爲治療哮喘最有效的支氣管擴張藥。該藥也有除舒張支氣管以外的作用，對臨牀也有幫助，包括抑制肥大細胞釋放介質、減少血漿滲出，以及抑制感覺神經激活(表2)。炎症細胞表達少量β2受體，但在受到β2受體激動藥激活時迅速下調，因此相比於皮質類固醇，β2受體激動藥對氣道炎症細胞沒有影響，也不能減輕氣道高反應性。

表2 β腎上腺素能激動藥對氣道的影響

（2）臨牀應用

β2 受體激動藥通常通過吸入給予，以減少副作用。

①短效β2受體激動藥（SABAs）如沙丁胺醇和特布他林的作用持續3~6h。它們可快速擴張支氣管，因此，可按需使用以緩解症狀。SABAs的用量增加表明哮喘未被控制。如果運動前使用SABAs也可用於預防運動性哮喘（EIA）。SABAs是通過噴霧器或帶儲霧罐的定量吸入器高劑量吸入。

②長效β2受體激動藥(LABAs)包括沙美特羅和福莫特羅，兩者都有超過12h的持續藥效，每天兩次吸入給藥。LABAs已經取代了規律使用的SABAs，但LABAs不能控制潛在的炎症，因此不應當在缺少ICS同時治療的時候給藥。但是在同時有ICS治療的情況下，LABAs的確能改善哮喘控制並減少病情加重，這使得哮喘在低劑量糖皮質激素的作用下就能得到控制。這一發現使含有一種皮質類固醇和一種LABA的固定聯合吸入劑得到了廣泛的使用，並已被證明在哮喘的控制方面非常有效。

（3）副作用

吸入β2受體激動藥通常副作用不大。最常見的副作用是肌肉震顫和心悸，這在老年患者中更常見。骨骼肌細胞攝鉀能力增強會導致血漿鉀輕度下降，但這種作用通常不會引起任何的臨牀問題。

（4）耐受

任何激動藥長期使用都有藥物耐受的潛在問題，儘管β2受體會下調，但支氣管擴張藥的藥效不會減弱，這是因爲氣道平滑肌細胞儲備了大量的受體。與此相反，肥大細胞可對β2受體激動藥迅速耐受，但可以通過ICS的聯合用藥來預防。

（5）安全性

β受體激動藥的安全性一直是一個重要的問題。哮喘死亡率和SABA 的使用量之間有一定的關聯，但分析提示急救性SABAs使用量的增加表明哮喘的控制很差，這是哮喘致死的危險因素。LABAs的使用導致死亡率輕微增高，是缺乏聯用ICS致使的，這是因爲LABA治療不能抑制潛在的炎症。這突出了使用LABAs時同時聯用ICS的重要性，而最方便的實現手段 是使用聯合吸入器。

2. 抗膽鹼能藥物

毒蕈鹼型受體拮抗藥，例如異丙託溴銨，可阻止膽鹼能神經誘導的支氣管收縮和黏液分泌。這些拮抗藥在哮喘治療中的作用不及β2受體激動藥，因爲這些拮抗藥僅抑制膽鹼能反射引起的支氣管收縮，而β2受體激動藥能阻止所有支氣管收縮藥導致的支氣管收縮。因此，抗膽鹼能藥物僅作爲一種輔助的支氣管擴張藥，在不能被其他吸入藥物控制的哮喘患者中使用。在治療急性重症哮喘時，可通過噴霧器大劑量吸入，但因爲其擴張支氣管的作用緩慢，只能在β2受體激動藥之後使用。因爲很少或沒有全身性吸收，其副作用通常不明顯。最常見的副作用是口乾；在老年患者中，也可能導致尿瀦留或青光眼。

3. 茶鹼

茶鹼尤爲便宜，幾年前被廣泛作爲口服支氣管擴張藥使用。如今因其副作用明顯，且吸入性β2受體激動藥作爲支氣管擴張藥療效更好，而不再廣泛使用。該藥抑制氣道平滑肌細胞磷酸二酯酶，進而增加cAMP，從而發揮支氣管擴張藥的作用。但擴張支氣管所需的劑量通常可引起副作用，主要是磷酸二酯酶抑制介導的。現在越來越多的證據表明低劑量的茶鹼有抗炎作用。這些作用可能受不同分子機制調控。有證據表明，茶鹼能夠激活關鍵的核酶———組蛋白脫乙酰基酶-2，這是關閉激活的炎症基因的重要機制。

（1）臨牀應用

口服茶鹼通常使用緩釋製劑，每天1次或2次，因爲血漿中茶鹼濃度比使用常規茶鹼藥片更穩定。它可作爲輔助的支氣管擴張藥用於重症哮喘，藥物血漿濃度要求達到10~20mg/L，儘管這種濃度經常與副作用相關。維持血漿濃度在5~10mg/L的低劑量茶鹼，能增加ICS的療效，在重症哮喘中特別有用。事實上，這些病人在茶鹼撤藥後可能導致哮喘控制的顯著惡化。患者對低劑量茶鹼的耐受性良好。第四代氨茶鹼（一種可溶的茶鹼鹽）曾被用於治療重症哮喘，但如今廣泛被更高效和低副作用的高劑量吸入性短效β2受體激動藥所替代。氨茶鹼有時被用於處於重度發作期且短效β2受體激動藥難治的病人中（通過緩慢的靜脈注射）。

（2）副作用

口服氨茶鹼吸收良好，主要在肝臟滅活。副作用與藥物血漿濃度有關；測量血漿氨茶鹼濃度對確定正確的劑量是有幫助的。最常見的副作用是噁心、嘔吐和頭痛。磷酸二酯酶的抑制導致了這些副作用。也可出現多尿和心悸。高濃度時，由於腺苷A1受體的拮抗作用，可能出現心律失常、癲癇發作和死亡。茶鹼的副作用與藥物血漿濃度有關，且在血漿濃度低於10mg/L 時很少有副作用。茶鹼在肝臟中被CYP450 代謝轉化，因此，阻斷CYP450的藥物可提高茶鹼的血漿濃度，如紅黴素和別嘌醇。其他一些藥物也可通過另外的機制減少茶鹼的清除，從而提高它的血漿濃度(表3)。

表3 影響茶鹼清除的因素

控制性治療

1. 吸入型糖皮質激素

吸入糖皮質激素是目前最有效的哮喘控制方法。早期使用吸入糖皮質激素已經革新了哮喘治療的方法。

（1）作用方式

吸入糖皮質激素是哮喘治療中最有效的抗炎藥物，它能夠降低炎症細胞數量及其在氣道的活化。吸入型糖皮質激素能降低氣道和痰中嗜酸粒細胞、氣道黏膜活化的T淋巴細胞和肥大細胞的數量。因此，長期吸入糖皮質激素可以降低氣道高反應性。

（2）臨牀應用

吸入型糖皮質激素是目前最有效的哮喘控制藥，對各個年齡段和各種程度的哮喘患者均有益處。吸入型糖皮質激素通常每天給藥2次，一些輕度患者每天1次也是有益的。吸入型糖皮質激素可迅速改善哮喘的症狀，肺功能的改善則需要數天的時間。它們不僅有效地避免哮喘症狀出現，如運動誘發哮喘和夜間的惡化，還能阻止哮喘急性發作。吸入糖皮質激素可減少氣道高反應性，但最大效應出現在用藥數月之後。早期治療使用糖皮質激素可以抑制伴隨慢性哮喘的氣道不可逆的變化。停止糖皮質激素使用會使哮喘病情逐漸惡化，表明它能夠抑制炎症和症狀，但不能根本上治療哮喘。吸入糖皮質激素目前作爲治療持續哮喘病人的一線療法，但如果在低劑量下不能控制症狀，通常在下一步治療中需聯合使用長效β2受體激動藥。

（3）副作用

局部副作用包括嘶啞（發聲困難）和口腔念珠菌病。大容積的吸入儲物器裝置明顯減少了口腔念珠菌病的發病。曾擔心ICS在肺內的吸收會出現全身性副作用，但許多研究表明吸入糖皮質激素全身性副作用不明顯（圖1）。推薦的最適劑量可能對血漿和尿的皮質醇濃度有一些抑制，但還沒有確切的證據表明長期應用會影響兒童的生長發育和引起成人骨質疏鬆。事實上使用吸入型糖皮質激素能有效縮短所需口服糖皮質激素的療程，從而減少糖皮質激素的全身副作用。

圖1 吸入糖皮質激素的代謝動力學

2. 全身使用糖皮質激素

靜脈注射(氫化可的松或甲潑尼龍)糖皮質激素用於治療急性嚴重哮喘，儘管現在數個研究顯示口服糖皮質激素同樣有效且更易執行。口服糖皮質激素1個療程(通常30~45mg潑尼松)被用於治療急性加重哮喘，不需要逐漸減少劑量。約1%的哮喘患者需要口服糖皮質激素維持治療，維持劑量需在隨訪過程中確定。全身性副作用包括軀幹性肥胖、挫傷、骨質疏鬆症、糖尿病、高血壓、胃潰瘍、近端肌病、抑鬱症和白內障等，長期全身應用糖皮質激素時應非常謹慎。如果副作用明顯可考慮停藥。長期全身應用糖皮質激素者需檢測骨密度；如果發現骨密度降低，應及時採取預防性措施如二膦酸鹽(絕經期女性可以應用雌二醇)。肌內注射曲安奈德是一種長效療法，偶爾用於難治性患者中，這種療法的一個主要副作用是近端肌病。

3. 抗白三烯藥物

在哮喘中，抗白三烯藥物例如孟魯司特和扎魯司特，阻斷cys-LT1-受體從而提供保護作用。在控制哮喘上，效果不如吸入型糖皮質激素效果好，在氣道炎症上效果也較差，儘管它們比LABAs效果差，但在一些低劑量吸入糖皮質激素不能控制的患者中作爲一種附加治療是有益的。每天口服1~2次，耐受好。有些患者對此類藥物反應性很好，但這並不能確定與任何白三烯途徑基因組差異有聯繫。

4. 色甘酸鈉

色甘酸鈉和奈多羅米鈉是哮喘控制藥物，能抑制肥大細胞和感覺神經的活化，對存在明顯誘因(如運動、二氧化硫、過敏原等)的哮喘有效。色甘酸鈉在長期哮喘控制上益處較小，源於該藥作用時間短(每天至少吸入4次)。此類藥物比較安全，曾廣泛應用於兒童哮喘，但隨着更有效的小劑量ICS安全性得到證實，本類藥物已逐漸少用。

5. 節制激素療法

嚴重的哮喘患者口服糖皮質激素後常出現嚴重副作用，醫學上常用免疫療法來減少對糖皮質激素的使用；甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環孢素、金製劑、靜脈用免疫球蛋白都曾被使用以減少對糖皮質激素的依賴。但並沒有從長期使用這些藥物中獲益，沒有一種是長期有效的，且各有副作用。

6. 抗-IgE

奧馬珠單抗是一種單克隆抗體，中和循環中的IgE，阻斷IgE與效應細胞膜表面受體相互作用，從而抑制IgE調控反應。已發現這種療法可減少嚴重哮喘發作次數，且有可能改善哮喘的控制水平。然而，該藥物非常昂貴，只針對ICS達到最高劑量仍然無法控制和血清中IgE在一定範圍內的哮喘患者。患者需要進行3~4個月的給藥治療才能顯示出效果。奧馬珠單抗最常用的給藥方式是皮下注射，每 2周或4周給藥1次，目前沒有發現明顯的副作用，但偶爾出現過敏反應。

7. 免疫療法

特異性免疫療法(注射花粉提取物或塵蟎)在控制哮喘上沒有發現明顯作用，且可能引起過敏。舌下給藥可能減少副作用。由於缺少臨牀研究證據，多數哮喘治療指南並不推薦這種療法。

8. 替代療法

非藥物治療，比如催眠、針刺療法、按摩療法、氣息控制，瑜伽和洞穴療法等替代療法曾被一些患者使用。然而，對照研究顯示這些療法無效，不能推薦。但它們並不是有害的，可與傳統治療一樣被繼續使用。

9. 未來的療法

現今很難發現新的藥物療法，特別是目前糖皮質激素和β2受體激動藥對大部分患者有很好效果。然而，難治性哮喘需全身性糖皮質激素治療，常有嚴重的副作用，還需發展新的療法來控制難治性哮喘。除了抗白三烯之外，特異性介質的拮抗藥在治療哮喘上很少或沒有效果，推斷可能是涉及多種介質。部分患者，儘管使用大劑量糖皮質激素但痰中嗜酸粒細胞仍多，使用抗IL-5抗體可能減少其發作次數，然而抗TNF-α 抗體在嚴重哮喘中並沒有療效。正在臨牀研究中的新型抗炎療法包括磷酸二酯酶-4抑制藥、NF-κB抑制藥和p38 MAP激酶抑制藥。然而，由於這些藥物參與諸多的通用的信號轉導通路，可能有較嚴重的副作用，迫使其必須用吸入途徑。更安全、有效的免疫療法如T細胞過敏原肽段或DNA 疫苗正在被研究。細菌產物，如CpG寡聚核苷酸刺激Th1免疫或調控T細胞，目前也正在被評估。

慢性哮喘管理

哮喘的慢性治療有幾個目標(表1)。在家中使用肺功能或PEF建立客觀的評估方法是很重要的。可誘發哮喘控制惡化的物質，如過敏原或職業性介質，必需被避免，然而一些誘發因素如煙霧，可導致短暫症狀，提示需要更多的控制治療。

1. 階梯療法

對於輕度、間歇性哮喘，按需使用短效β2受體激動藥(圖2)。然而，一週3次以上使用緩解藥物治療表明需要常規控制治療。所有患者的治療選擇是一天2次的吸入糖皮質激素。通常從中間劑量開始(如每日2次，200μg二丙酸氯地米松)或等量的其他吸入性激素，如果3個月後症狀被控制，可降低劑量。如果症狀不被控制，就需要添加長效β2受體激動藥。最方便的給藥方式是通過聯合吸入器吸入。如發生需要使用一次吸入急救藥物，控制藥物的劑量必須適時調整。低劑量茶鹼或抗白三烯可被考慮作爲附加治療，但是比長效β2受體激動藥效果差。

在嚴重哮喘患者中，低劑量口服茶鹼也是起作用的，當有不可逆的氣道狹窄時，需要使用長效抗膽鹼能藥物如噻託溴銨。如果按最大推薦劑量吸入治療，哮喘仍不能控制，需要檢查病人的依從性和吸入的手法。在這些患者中，可能需要口服糖皮質激素維持治療，使用低劑量維持控制。可以在控制差的激素依賴型哮喘患者中嘗試使用奧馬珠單抗。一旦哮喘被控制，應緩慢減少治療劑量，以找到最適合控制症狀的劑量。

圖2 根據哮喘的嚴重性和控制哮喘的能力階梯治療哮喘

注：ICS. 吸入糖皮質激素；LABA. 長效β2 受體激動藥；OCS. 口服糖皮質激素

2. 教育

哮喘患者需要了解如何使用藥物以及緩解和控制治療的區別。教育可以提高依從性，特別是使用吸入型糖皮質激素。需要教導所有的患者如何正確地使用吸入器。特別是他們需要理解如何識別哮喘的惡化和如何加強治療。書面的操作計劃被證實可減少成人和兒童的入院率及患病率，且被推薦給頻繁發作的不穩定疾病患者。

相關文章