本文來源：中華血液學雜誌, 2018,39(10) : 800-802.

血友病是一種X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，可分爲血友病A和血友病B兩種。前者爲凝血因子Ⅷ（FⅧ）缺乏，後者爲凝血因子Ⅸ（FⅨ）缺乏，都是由相應的凝血因子基因突變引起。過去由於藥品供應和醫療保障體系等原因，我國的血友病患者大多得不到及時有效的治療，關節殘疾發生率很高。近年來，在政府部門的大力支持下，國產血漿源性凝血因子產品的供應大大增加，基因重組的凝血因子產品獲准上市。2017年國家醫保目錄已經將兒童血友病患者的預防治療納入報銷範圍。在中國血友病協作組各位同道的努力下，我國血友病患者對於本病的認識提高，對於生活質量改善的期望很高。筆者結合具體病例探討如何爲血友病患者提供合適的治療措施，供同道參考。

例1，男，1歲，重型血友病A，未曾接受過FⅧ製劑治療。此次來診前一天墜牀，當時無異常出血，未予處理。現患兒出現哭鬧、煩躁。該如何處理？

基於本病的臨牀特點，部分患者在受外力撞擊後會發生延遲性出血。另外，本病的治療原則之一是"懷疑就治療"。根據該患兒的上述病史和臨牀表現可見有可能發生了顱內出血，首先必須給予FⅧ製劑（50 IU/kg），在完成首劑治療後再行頭顱CT等檢查以便確定診斷。一旦明確診斷爲顱內出血，必須繼續給予FⅧ製劑替代治療。此時治療方案的選擇必須考慮兩點：①確保顱內出血完全治癒；②關注FⅧ抑制物的產生。現有證據表明在既往沒有接觸過FⅧ製劑的血友病兒童如果大劑量輸注FⅧ製劑可以明顯增加FⅧ抑制物的發生。後續治療可以酌情將患兒FⅧ水平維持50~80 IU/dl，共1~3 d，此後逐漸減量（FⅧ水平第4~7天維持30~50 IU/dl，第8~14天維持20~40 IU/dl）。同時，每5 d檢測1次FⅧ抑制物。此階段治療結束後應該開始預防治療，以防止再次發生顱內出血。同時定期檢測FⅧ抑制物，在首次接受FⅧ製劑後的前20個暴露日每5個暴露日檢測1次，在21~50個暴露日內每10個暴露日檢測1次，此後每年至少檢測2次，直至150個暴露日。

預防治療可以分爲3種：①初級預防治療，即規律性持續替代治療開始於第2次關節出血前及年齡小於3歲，且無明確證據（查體和/或影像學檢查）證實存在關節病變；②次級預防治療，即規律性持續替代治療開始於關節有2次或多次出血後，但查體和（或）影像學檢查沒有發現關節病變；③三級預防治療，即查體和影像學檢查證實存在關節病變後纔開始規律性持續替代治療。至於何時開始預防治療，國內外指南或者專家共識均建議在發生第一次關節出血或者嚴重的肌肉出血後立即開始。如果發生了顱內出血，也應立即開始預防治療。

血友病A患者預防治療的方案，目前國際上應用較廣泛的方案有3種：①Malmö方案（大劑量方案）：25~40 IU/kg每週3次。②Utrecht方案（中劑量方案）：15~30 IU/kg每週3次。③加拿大升階梯方案：50 IU/kg每週1次→30 IU/kg每週2次→25 IU/kg隔日1次。升級標準爲：患者發生靶關節出血（定義爲某一個關節在3個月內出血次數≥3次），或者在連續3個月內發生4次嚴重軟組織出血或者任何關節出血，或者在任何時間內任何關節出血次數達5次。考慮到我國的實際情況，前幾年我們推行了血友病A低劑量方案：FⅧ製劑10 IU/kg每週2次。臨牀實踐表明，與按需治療相比，作爲次級預防，低劑量方案雖然可以明顯減少血友病患兒出血但並不能減少關節病變的發生。但是，作爲初級預防，的確有部分患兒可以在觀察期內不發生關節出血，保持正常生活能力。

由於該患兒既往沒有關節出血，此次系因顱內出血而開始治療，因此屬於初級預防。可以從10 IU/kg每週2次開始，既可以預防出血又可以降低抑制物發生的風險。同時根據患兒日常活動量等，結合患兒的FⅧ藥代動力學參數以及關節超聲評估結果等調整藥物劑量和使用間隔，進行個體化預防治療。我們的經驗表明，經過改良的HEAD-US（HEAD-US-C）超聲評分量表可以方便、準確地對患兒關節出血進行評估。

例2，男，2歲10個月，重型血友病B，曾因磕碰後或者自發性左膝關節出血間斷接受凍幹人凝血酶原複合物（PCC）治療，共20個暴露日。此次因磕碰後出現頭痛伴嘔吐，CT提示"左頂部硬膜下血腫"，FⅨ抑制物檢測陰性，輸注PCC 800 IU/d（55 IU·kg-1·d-1），同時予以脫水、降顱壓治療，患者頭痛症狀逐漸好轉。在輸注PCC第5天時，患者出現發熱（體溫最高38 ℃）伴咽痛，查體雙側扁桃體Ⅱ度腫大，輸注抗生素治療後病情好轉。輸注PCC治療第7天，常規行凝血因子抑制物定性篩查，結果爲陽性，定量檢查提示FⅨ抑制物滴度56 BU/ml。該如何處理？

從病史可以得知，該例患兒在治療顱內出血期間產生了FⅨ抑制物。這勢必導致常規治療失敗。此時的治療選擇首先必須是以治療顱內出血爲近期目標，遠期目標則是徹底清除FⅨ抑制物，以便患兒在以後的治療中對於常規預防治療有效。基於這兩個目標，止血措施應選擇基因重組人活化凝血因子Ⅶ（rhFⅦa）90 mg/kg每2~4 h給藥1次，根據CT複查結果和臨牀決定何時停藥。由於血友病B抑制物陽性患者誘導免疫耐受治療（ITI）成功率僅爲30%，且有過敏反應及不可逆性腎損傷風險，在實施ITI時應慎重。本例患兒因爲有顱內出血，爲了清除FⅨ抑制物，必須立即開始ITI。

凝血因子抑制物發生的危險因素包括遺傳和非遺傳兩大類。遺傳因素主要有基因突變、種族和家族史等；非遺傳因素包括外傷史、暴露日、輸注劑量、藥物品種及治療策略等。遺傳性因素是抑制物產生的前提和基礎，非遺傳因素是抑制物產生的觸發因素，二者共同參與了抑制物的發生、發展，也決定了抑制物的嚴重程度和持續時間。對於本例而言，FⅨ抑制物產生的誘因顯然包括大劑量輸注PCC和感染（扁桃體發炎）。

國際ITI登記組針對FⅧ抑制物陽性患者ITI的隨機對照臨牀研究表明，大劑量（200 IU·kg-1·d-1）組和低劑量（50 IU/kg每週3次）組相比，雖然ITI成功率相似，但是獲得成功的時間明顯縮短（大劑量組達到抑制物滴度陰性的時間4.6個月，而低劑量組爲9.2個月）。目前經典的ITI治療方案主要有三種：①Bonn方案：該方案是大劑量ITI方案，通常給予FⅧ劑量爲100 IU/kg每日2次，對於高危出血患者同時給予活化凝血酶原複合物（aPCC）50 IU/kg每日2次；該方案一直使用到抗體滴度低於1 BU/ml。②Van Creveld（荷蘭）方案：該方案基於低劑量FⅧ輸注25 IU/kg隔日1次輸注，隨之劑量每次減少30%，最終減至10~15 IU/kg每週3次。③Malmö方案：該方案基於FⅧ輸注聯合免疫抑制治療，在初始抗體高滴度的患者，採用該方案時建議使用免疫吸附方法使抗體滴度低於10 BU/ml後開始ITI治療。治療時給予口服潑尼松50~150 mg和環磷酰胺12~15 mg·kg-1·d-1×2 d，以後2~3 mg·kg-1·d-1，共治療8~10 d，同時也可加用靜脈丙種球蛋白0.4 g·kg-1·d-1×5 d；給予大劑量輸注FⅧ，維持體內FⅧ濃度40%~100% 2~3周，然後每週2~3次預防性輸注FⅧ治療。

關於血友病B抑制物陽性患者ITI的方案，不能完全參照FⅧ抑制物陽性患者ITI的經驗來設計具體方案。由於大劑量輸注PCC可能誘發血栓發生，長期大劑量輸注FIX可能導致腎病綜合症，對於大片段基因缺失和既往有過敏反應的患者尤其需要注意。

以下幾種情況者ITI療效較好：①抑制物既往峯值

ITI療效評估：①完全耐受：抑制物持續陰性（66%、FⅧ半衰期>6 h。②部分耐受：抑制物滴度5 BU/ml是提示ITI無效的指標。

綜上所述，該患者可以採用50 IU/kg每週3次。此外，可給予利妥昔單抗100 mg每週1次，共4次。達到上述完全耐受的標準後可以停止ITI治療，隨後改爲預防治療。

例3，男性，30歲，重型血友病A。由於既往治療不及時導致右膝關節畸形，擬行關節置換術。該如何處理？

血友病性關節病是指由於反覆關節出血導致關節功能受損或關節畸形。考慮到現實情況，除非患者及其家庭經濟能夠承受，不宜積極推廣關節置換等矯形手術。如果要進行手術，必須要有經驗的血液科專科醫生、骨科專科醫生、出凝血實驗室技術人員以及康復科醫師等組成綜合關懷團隊，以保障患者圍手術期的各項指標評估、手術方案的確定與順利實施以及術後的康復等。

對於該患者而言，必須在手術前檢測抑制物。在確定抑制物陰性後，可以進行PK參數測定，瞭解所用凝血因子的回收率和半衰期，據此制定手術時和手術後的替代治療方案。手術前和手術後1~3 d應將患者FⅧ水平維持在60~80 IU/dl，此後根據康復情況調整用藥劑量以確保手術切口癒合。術後還應在理療師指導下進行物理治療和康復訓練，以確保患者肢體功能恢復。

上述3個病例代表了血友病患者幾種特殊情況。在日常診治血友病患者時，我們還應該注意以下幾點：①只要懷疑有出血的可能就應立即開始替代治療，不要因爲各種檢查延誤治療。②在爲患者制定治療方案時既盡力而爲，又量力而行，在不影響患者生活質量的前提下節約有限的醫療資源。③儘可能讓患者或者其監護人掌握家庭治療的必備技能，以便患者進行家庭治療。