來源：學術經緯

今日，最新一期《科學》雜誌如約上線。在本期雜誌中，來自浙江大學、多倫多大學（University of Toronto）、以及多倫多聖米歇爾醫院（St。 Michael’s Hospital）的一支聯合團隊爲我們帶來了一項關於腸道疾病的新研究。它有望揭示炎症性腸病（inflammatory bowel disease）背後的祕密。

炎症性腸病是幾種腸道疾病的總稱，其中最爲人所知的便是克羅恩病與潰瘍性結腸炎了。罹患這些疾病的患者數量並不少，而且會出現腹瀉、便血等症狀，嚴重引起身體不適。在長期發病之下，它還有惡化成結直腸癌的風險。

目前，科學家們認爲炎症性腸病與身體的免疫功能息息相關。其中，NOD1和NOD2兩種蛋白在腸道的免疫反應裏扮演了重要角色。作爲一類蛋白受體，它們能夠識別微生物分泌的代謝產物，從而喚起腸道的免疫反應，對抗感染。而一旦NOD1/2發生突變，功能失調，就會引起嚴重的免疫疾病和炎症反應。

先前，科學家們已經發現了NOD1和NOD2蛋白上的諸多突變，並發現了它們與炎症性腸病之間的關聯。然而，這些突變爲何會致病，卻一直沒有得到詳細的解答。這正是本篇論文的亮點所在。

▲抑制NOD1/2的S-棕櫚酰化（圖B），會影響它們的正常膜定位（圖片來源：參考資料[1]）

首先，這支團隊發現，NOD1與NOD2會發生“S-棕櫚酰化”（S-palmitoylation）修飾。通過往蛋白質上添加特定的脂質分子，這種修飾能夠改變蛋白質的細胞內定位。而如果抑制這種修飾，NOD1/2蛋白就會失去正常的細胞膜定位，分佈在細胞質中。這與突變NOD1/2蛋白的定位如出一轍。後續的一些研究也表明，S-棕櫚酰化修飾對於NOD1/2的正常細胞定位和功能是不可或缺的。

那麼，是什麼酶催化了NOD1/2的S-棕櫚酰化修飾呢？研究人員們篩選了與NOD1/2相互作用的蛋白，並找到了一種叫做ZDHHC5的蛋白。它不僅與NOD1/2有着共同的細胞定位，而且通過RNA干擾的方式抑制其表達後，果然會影響到NOD1/2的修飾，並讓其細胞定位出現紊亂。綜合這些結果，研究人員們在論文中指出，ZDHHC5介導了NOD1/2的轉錄後修飾，並能影響其定位與功能。

▲抑制ZDHHC5蛋白的表達，就會影響NOD1蛋白的定位（圖片來源：參考資料[1]）

值得一提的是，在許多炎症性腸病中，突變的NOD2蛋白，其S-棕櫚酰化修飾都會出現嚴重的減少，幅度可達70%-90%。這項發表在《科學》上的研究，從分子機制上給出瞭解釋——由於它們無法正確定位到細胞膜上，從而影響到了其調控免疫反應的功能，引發疾病。

“我們的發現指出了棕櫚酰化修飾的潛在重要性。太多或太少，都會影響炎症反應，”本研究的通訊作者之一Gregory D。 Fairn教授說道：“現在的問題在於，我們能否對這一過程進行微調，有朝一日爲多種炎症性疾病帶來治療方案。”