編譯：Ryy、mackaay

Abstract 4500：肌肉浸潤性尿路上皮癌的綜合分子特徵和分析

背景：我們在2014年報道了131例腫瘤的綜合分析（Nature 507：315，2014），現在報道TCGA項目在化療治療肌肉浸潤性尿路上皮性膀胱癌中的412例腫瘤的整體隊列。

方法：按照嚴格的臨牀和病理學質量控制，分析腫瘤的DNA拷貝數變異，體細胞突變（WES），DNA甲基化，mRNA，非編碼RNA（lncRNA和miRNA）和（磷酸化）蛋白表達，基因融合，病毒整合，信號通路變化，臨牀相關性的結局和組織病理學。

結果：如前所述，總的體細胞突變率（8.2/Mb）較高。原始報告中有32例顯着突變基因（SMGs）（MutSig_2CV）爲58個。我們確定了5個突變特徵，包括APOBEC-a和b，ERCC2，C.T_CpG和具有功能性POLE突變的單個超突變樣本。 APOBEC誘變解釋了70％的突變負擔，與生存相關（p = 0.0013）。高突變負荷和新抗原負荷也與改善的結果相關（p = 0.00014和0.00078）。以前鑑定的四種mRNA亞型能在較大的組上被預測，並且還鑑定了一種新穎的難以存活的“神經元”亞型，但仍然缺乏小細胞或神經內分泌組織學。聚類分析聚焦於mRNA，lncRNA和miRNA表達，以及與調節子表達相關的基因組。我們確定了具有差異上皮 - 間質轉化分數，原位分數和存活率的亞羣，會具有明顯的治療潛力。

結論：412例TCGA患者樣本的綜合分析驗證並擴展了之前131名患者的觀察結果，並顯着提高了檢測額外低頻像差的能力。該結果提供了對膀胱癌發展機制的獨特見解，並且識別可能受益於差異治療方法MIBC的新亞型。

Abstract 4501：來自KEYNOTE-045的計劃生存分析：第3期，pembrolizumab（pembro）與複發性晚期尿路上皮癌（UC）中紫杉醇，多西他賽或vinflunine的開放標籤研究

背景：高級UC的二線化療（chemo），其臨牀益處有限（OS，7-9 月）。來自開放標籤，第3期KEYNOTE-045研究（NCT02256436）的數據顯示，在複發性晚期UC中，pembro比chemo（中位數，10.3 v 7.4 月；風險比[HR]，0.73; P = 0.002）顯示更長的OS。該研究介紹了計劃生存分析的數據。

方法：腫瘤組織學或細胞學證實UC，在鉑類，ECOG PS 0-2，全身二線治療後進展。患者隨機1：1分配至pembro 200 mg Q3W或研究者選擇的紫杉醇175 mg / m2 Q3W，多西紫杉醇75 mg / m2 Q3W或vinflunine 320 mg / m2 Q3W。主要療效終點是OS和PFS（RECIST v1.1）。 ORR（RECIST v1.1）是次要終點。

結果：入選542例（pembro，270；chemo，272）。基線特徵在兩組之間大體相似。截至2017年1月18日，中位隨訪18.5個月（範圍14.2-26.5）。中位OS pembro明顯長於chemo（10.3 v 7.4 月； HR，0.70; P=0.001），且無論通過聯合陽性評分的PD-L1表達如何，差異仍然顯著（HR：CPS＜1％，0.84; CPS≥1％，0.59; CPS＜10％，0.76; CPS≥10％，0.57）。無論年齡，ECOG PS，以前的治療，肝轉移，組織學和化療的選擇情況，都觀察到pembro對chemo的OS益處。 pembro 的18個月 OS率（95％CI）爲36.1％（30.1％-42.0％），chemo的爲20.5％（15.2％-25.8％）（KM估計）。 PFS在兩組之間沒有差異。 pembro 比chemo的ORR較高（21.1％v 11.0％），中位數（範圍）反應持續時間較長（未達到[1.6 + -20.7 + 月] v 4.4 月[1.4±-20.3]）。大於等於12個月的反應分別爲69％（pembro）和36％（chemo）。Pembro組中較少患者經歷與vchemo治療相關的AE（任何等級，61.3％v 90.2％; 3級，16.5％v 49.8％）。

結論：長期隨訪中pembro比chemo有着更好的OS和安全性。綜合起來，這些結果支持pembro作爲接受鉑以前的UC患者新治療標準的潛力。臨牀試驗資料：NCT02256436

Abstract 4502：來自KEYNOTE-052的生物標誌物研究結果和成熟臨牀結果：不適合順鉑的晚期尿路上皮癌（UC）中的一線pembrolizumab（pembro）

背景：合併症和腎功能損害阻礙許多患有晚期UC接受化療。二期KEYNOTE-052（NCT02335424）試驗的初步結果表明，一線pembro在不適合順鉑的高級UC中是有效且安全的。我們提供了更新的有效性和安全性數據（所有患者都有6 個月的隨訪）並評估與結果相關的生物標誌物。

方法：入選標準包括不適合順鉑的（ECOG PS 2，CrCl ≥30-＜60 mL / min，2級神經病/聽力損失，NYHA 3級心力衰竭），晚期UC，無先前全身化療。 患者收到pembro 200 mg IV Q3W。影像在第9周進行，然後在第一年每六週進行一次，此後進行每12周進行一次。主要終點是ORR（RECIST v1.1，獨立審查）。功效和安全性評估在＞1次 pembro劑量的370 患者中進行。評估了18基因表達譜（GEP）和IHC PD-L1聯合陽性評分（CPS）與ORR的關聯。

結果：截至2016年12月19日，ORR爲29％（95％CI，24-34）：25例（7％）和81例（22％）患者有部分反應。另有69例（19％）病情穩定， 47％的臨牀效益。中位反應時間爲2 個月（範圍1-5）。所有患者的中位隨訪時間爲8個月（範圍爲0.1-20），未達到平均持續時間（範圍1 + -18 +個月）。74％的回覆仍在進行中。任何等級和3級藥物相關的AE發生在239（65％）和68（18％）的患者中。免疫介導的AEs發生在76（21％）個患者中。證據顯示，在前100個患者中觀察到兩個生物標誌物（GEP，n = 72，P = 0.007，ROC AUC 0.69; CPS，n = 96，P = 0.111，ROC AUC 0.58）與反應呈正相關；將介紹所有患者的生物標誌物數據。 在所有CPS≥10％的110個患者中爲ORR爲47％（95％CI，38-57）。

結論：結果證實，pembro在不適合順鉑的高級UC中有臨牀意義，持久的反應。與PD-1途徑生物學一致，生物標記（GEP和CPS）顯示出與pembro反應呈正相關的預期趨勢。順鉑耐藥不良患者Pembro耐受性好，包括老年患者和性功能不佳者。臨牀試驗資料：NCT02335424。

Abstract 4503：Epacadostat加pembrolizumab在晚期尿路上皮癌：初步階段ECHO-202 /KEYNOTE-037 / II期結果

背景：Pembrolizumab（P），一種PD-1抑制劑，在鉑治療的晚期尿路上皮癌（UC）中具有活性且耐受性良好。 Epacadostat（E）能有效、選擇性地抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶1（IDO1），一種抑制T細胞介導的免疫監視的色氨酸分解代謝酶。 IDO1過表達與腫瘤進展和患者（pt）生存期縮短有關。 ECHO-202 / KEYNOTE-037是具有晚期腫瘤的患者中E + P的開放標籤，I / II期研究。我們在2016年10月29日的數據截止時報告了UC隊列的I / II期療效和安全性結果。

方法：招募晚期的UC，以前接受鉑治療（輔助治療或晚期疾病治療）或替代治療（如果鉑不適用），且先前的檢查點抑制劑治療不適合參與的成人患者。在I期，患者接受E（25,50,100或300mg 口服，一天兩次）+ P（2mg / kg或200mg靜滴，三週一次）; MTD未被超出。選擇性E（100mg 一天兩次）+ P（200mg三週一次）給藥用於II期。在RECIST 1.1可評估的患者中評估了反應。在接受大於1次E+ P劑量的患者中評估安全性。

結果：總共評估40例患者（I期，n = 5期; II期，n = 35）。中位年齡爲67歲，男性爲75％，白人爲88％，鉑類治療爲100％，有0-1次治療疾病進展。所有療效評估組的初步ORR（CR + PR）和DCR（CR + PR + SD）分別爲35％（13/37；全部PR）和57％（21/37; 13 PR，8 SD）對於0-1治療晚期疾病的患者，ORR和DCR分別爲37％（10/27）和63％（17/27）。在數據截止時，12/13反應正在進行（範圍，1+至652天）。 PFS和生物標誌物分析正在進行中。最常見的TRAE（40患者中10％）是疲勞（28％），皮疹（18％）和澱粉酶增加（10％；無症狀）。 3級TRAE發生在20％患者中（皮疹是唯一的3級TRAE發生在＞1個患者中 [n = 3]）。 3例因TRAEs（3級皮疹[n = 1]; 3級COPD惡化[n = 1]，2級腹瀉[n = 1]）停藥。

結論：與以前報道的PD-1抑制劑單藥治療相比，E + P通常耐受性良好，並且與晚期UC相比具有額外的反應。計劃進行III期UC研究。臨牀試驗資料：NCT02178722。

Abstract 4504：患有晚期腎細胞癌（aRCC）的患者（pts）的一線avelumab + axitinib治療：Ib期試驗的結果

背景：將免疫檢查點抑制劑與靶向起始藥物組合起來可以利用補充作用機制來治療癌症。avelumab是一種全人類抗PD-L1 IgG1抗體，具有各種腫瘤類型的臨牀活性; axitinib，一種VEGF受體抑制劑，被批准用於二線治療aRCC。 JAVELIN腎臟100（NCT02493751）是一項Ib期研究，評估avelumab 聯合 axitinib在aRCC治療中的安全性和臨牀活性；更新的結果報告在這裏。

方法：所納入的患者確認了清除細胞aRCC，＞1可測量的病變，新鮮或檔案腫瘤標本，ECOG PS≤1，之前沒有接受全身治療。患者接受avelumab 10 mg / kg靜滴，每兩週一次 和 axitinib 5 mg口服一天兩次直至進展，不可接受的毒性或戒斷。終點包括安全（NCI CTCAE v4.03）和客觀響應（RECIST v1.1）。

結果：截至2016年12月30日共納入55例（中位年齡60.0歲[範圍42.0-76.0]; 76.4％男性; 34.5％ECOG PS = 1）。 54名患者用avelumab治療，中位數爲24.1周（範圍2.0-62.0）；55例患者用axitinib治療，中位數爲25.3 wks（範圍3.0-61.0）。 51例（92.7％）具有治療組合的avelumab相關不良事件（AE），最常見（30％爲任何級別）是疲勞和腹瀉（各30.9％）。 10位（18.2％）是最高3級，1級佔1.8％。最高達4級avelumab相關AE。 52例（94.5％）與治療組合具有軸突相關的AE；最常見的（30％的任何級）是腹瀉（52.7％），高血壓（45.5％），發音障礙（43.6％）和疲勞（43.6％）。 24位（43.6％）是最高級3級的和5位（9.1％）具有最高等級4級的axitinib相關AE。本報告期間發生2例死亡事件：1例因進展，1例與兩種治療（心肌炎）有關。 AE導致5例（9.1％）和4例（7.3％）的avelumab停藥。基於2 CR和28 PR，確認的ORR爲54.5％（95％CI 40.6-68.0）。未確認的ORR爲60.0％（95％CI 45.9-73.0）。

結論：avelumab + axitinib組合的安全性表現爲與單藥治療相關的藥物治療和治療一致，觀察到早期激發抗腫瘤活性。後續觀察正在進行中。臨牀試驗資料：NCT02493751。

Abstract 4505:IMmotion150：在未治療的轉移性腎細胞癌（mRCC）患者atezolizumab（atezo）和貝伐珠單抗（bev）患者（pts）相對於繼續atezolizumab（atezo）或舒尼替尼（sun）的II期試驗

背景：抑制血管內皮生長因子（VEGF）改善了mRCC患者的療效，但一般情況下，大多數患者發生抗藥性。我們報告了來自在mRCC中atezo（anti-PD-L1）和bev（抗VEGF）相對於繼續atezolizumab（atezo）或舒尼替尼（sun）的結果。

方法：將未經治療的mRCC患者納入產生IMmotion150研究的（NCT01984242）中，隨機分爲靜脈注射1200mg 每三週一次 和bev 15mg/ kg 每三週一次靜脈注射，單獨使用靜脈atezo或sun 50mg 每天口服 4周使用/2周停止。經過atezo或sun的進展後，允許與atezo 和 bev交叉。腫瘤浸潤性免疫細胞（IC，SP142 IHC測定）來評分PD-L1狀態。主要分析在最終分析之前進行了修改。在ITT和PD-L1表達＞1％IC（PD-L1 +）的基礎上的患者中以反映IRT評估的PFS（RECIST v1.1）爲主要終點。結果：54％的PD是PD-L1 +。在PD-L1 + 患者1L處理中，對於atezo 和 bev 相較於 sun的PFS風險比（HR）爲0.64（表）。 1L處理後，78％的sun和60％的atezo進行後續接受了atezo 聯合 bev，分別達到28％和24％的ORR（表）。安全性與已知的atezo和bev資料類似。將提供其他臨牀，安全性和生物標誌物數據。

結論：Atezo + bev在PDL L1 + mRCC的1L 患者中產生了良好的抗腫瘤活性。無論以前的治療如何，已經證明在2L環境中初步活動能出現在交叉到atezo 和 bev的患者中。正在進行的III期研究IMmotion151（NCT02420821）正在評估1L atezo 聯合 bev比較sun。臨牀試驗資料：NCT01984242。

Abstract 4506：Pazopanib (PAZ) 聯合pembrolizumab (PEM)治療進展期腎細胞癌（aRCC）的安全性及有效性的I/II期研究

背景：PAZ是aRCC治療用藥。抗血管生成藥物與免疫治療聯合可以提高抗腫瘤活性。該項I期研究初步探索了安全性及有效性數據。

方法：20例患者分別入組至隊列A或隊列B，給予PAZ 800mg或600mg治療，同時聯合PEM2mg/kg (Q2W隨後 Q3W)，以確定最大耐受劑量。根據肝臟劑量限制性毒性，隊列C進行PAZ序貫PAZ＋PEM，治療9周後開放性評估其安全性的改善狀況。嚴格設置初始PAZ＋PEM聯合治療安全性評判標準。現有數據對TKI+PD-1治療RCC的可行性信息非常有限，該研究仍在進行中。

結果：共35例患者接受治療，截至數據發表時，隊列C中5/15的患者接受了PAZ＋PEM聯合治療，其中3例出現了劑量限制性毒性（DLT）。3/4級不良反應發生率隊列A和B爲90%，隊列C中接受聯合治療的患者爲80%。3/4級ALT/AST升高隊列A爲70%、隊列B爲60%、隊列C中沒有出現。總體反應率（CR+PR）隊列A爲6例、隊列B爲2例、隊列C1例。

結論：從隊列A和B中可以看到聯合治療明顯的肝臟毒性。PAZ序貫PAZ＋PEM可以降低肝臟毒性，顯示出初步的有效性及整體的耐受性。初始PAZ+PEM不適宜進一步擴大隊列研究。臨牀研究信息: 2013-003785-14。

Abstract 4507:局部晚期腎細胞癌患者術後輔助pazopanib對比安慰劑的隨機III期臨牀研究(PROTECT)

背景：PROTECT (NCT01235962)評價了pazopanib (PAZ)對比安慰劑輔助治療局部晚期腎細胞癌（RCC）術後患者的有效性及安全性。

方法：pT2 (高分化)、pT3 或更大的腎透明細胞癌患者共1538例，隨機進入PAZ組或安慰劑組，治療時間爲1年。初始劑量800mg PAZ組的患者中403例減量至600mg以提高耐受性，PAZ 600組的主要研究終點無疾病生存（DFS）數值因此出現變化。PAZ 600組意向性人羣（ITT）350例時進行DFS初步分析，並進一步隨訪至12個月後。次要研究終點包括ITT PAZ 800、ITT ALL的DFS及安全性。

結果：兩組基線水平均衡。初步結果DFSITTPAZ 600組沒有達到統計學差異[HR: 0.862; 95% CI, 0.699, 1.063; p = 0.165]。次要研究終點DFSITT PAZ 800組和ITT ALL分別降低31%、20%。更新的DFS數據顯示，隨着隨訪時間的延長ITT 600的HR有所增加。ALT和AST增高是導致PAZ 600及PAZ 800停藥的主要原因（PAZ 600 ALT 16% 、AST 5%；PAZ 800 ALT 18% 、AST 7%）。

結論：ITT 600DFS沒有達到主要研究終點，然而ITT 800觀察到了31%疾病復發風險的降低。600 mg 和 800 mg治療組的安全性相近並與既往經驗相一致。臨牀研究信息：NCT01235962

Abstract 4508:高風險腎細胞癌（RCC）患者輔助舒尼替尼治療III期臨牀研究：III期患者16-基因復發評分

背景：S-TRAC研究顯示615例高風險RCC患者輔助舒尼替尼（SU）對比安慰劑可以顯著延長無疾病生存（DFS）（風險比[HR] 0.76；P = 0.03）。16－基因復發評分（RS）在2隊列研究中得到開發和驗證（Rini et al., Lancet Oncol 2015;16:676-85），用於預測I-III期RCC患者術後復發風險。本研究進一步確認S-TRAC研究中高風險III期患者RS結果。

方法：研究爲前瞻性設計，212例患者原發RCC組織可評價，按照研究計劃進行研究。RT-PCR方法檢測基因表達。初步分析集中於III期患者（n = 193）。Cox比例風險迴歸方法分析復發時間（TTR）及DFS。

結果：SU組及安慰劑組基線水平均衡。SU的有效性在數值上與整個研究相近(DFS HR 0.78, 95% CI 0.48–1.24; P= 0.29)。SU組及安慰劑組RS對於TTR 和DFS都有預測作用，RS越高風險越高。RS與治療方式沒有顯著影響(TTR P= 0.192; DFS P= 0.219)，但事件數量相對較低。

結論：S-TRAC研究確認了16-基因檢測的預後價值。RS在兩個獨立的研究中結果一致（證據級別IB）。RS有助於篩選出從輔助治療中絕對獲益的高危患者。仍需要進一步的獨立的輔助治療的研究，來確認RS對於SU輔助治療患者篩選的預測價值。

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參考文獻

http://am.asco.org/abstracts