軸突起始節（axon initial segment，AIS）位於神經元的軸突近胞體端，在神經元上起着非常重要的作用，比如：爆發動作電位，維持細胞極性，調節細胞興奮性以適應來自神經網絡短期或長期的變化。雖然AIS的結構在1960年就已被研究清楚，但是對於它的功能的研究最近幾年纔有進展。那麼AIS在神經網絡中有着怎樣的功能，它是如何調節神經元的興奮性的，又是如何調節神經元的輸入輸出關係的呢？AIS簡介

對於中樞神經系統（CNS）神經元的研究，人們往往比較關注的是胞體和樹突，特別是樹突棘，因爲它們對於整合突觸輸入以及調節神經元動態適應神經網絡狀態非常重要，相反，神經元的軸突部分一直被認爲是一個靜態輸出工具。然而事實並非如此，越來越多的證據表明，軸突在調節神經元興奮性方面起到了非常重要的作用。

軸突上靠近胞體端的位置上有一個特殊的部位，叫做軸突起始節（AIS），該部位是動作電位的爆發的起始位點。諸多研究表明，AIS在發育過程中會出現幾次結構的變化，導致神經元的結構和功能有短期或長期的變化，進而影響神經元的輸出以及神經元在網絡中的功能。我們通常稱AIS的變化爲AIS可塑性（AIS plasticity），AIS可塑性體現在三方面：（1）AIS能夠在軸突上移動，使得自身更加靠近胞體或者遠離胞體；（2）AIS的長度能夠發生改變；（3）AIS的分子架構也會發生改變。總之，神經元會從這三方面來動態地調節AIS，使其適應自身所處的神經網絡的狀態變化。

神經科學先驅Santiago Ramón y Cajal在1937年最先發現軸突並不都是從胞體長出來的，有些軸突是從樹突分支出來的。因此，AIS的位置也不盡相同，有些種類細胞的AIS起始於胞體，而有些種類的細胞的AIS起始於樹突，如圖1(A)所示。不同AIS的表型對於神經元的興奮性以及動作電位爆發特性有着非常重要的影響。

圖1. 軸突起始節和它的分子組成。(A)左圖爲第二、三皮層的椎體神經元的熒光圖，紅色指示整個神經元，黃色指示AIS，箭頭指示AIS的起始端和結束端；右圖爲兩種不同形態細胞的卡通圖，兩種細胞的軸突分別起源於胞體和樹突。(B) 上圖爲第二、三皮層的椎體神經元的熒光圖，紅色指示目標細胞，藍色指示其鄰居細胞，黃色指示AIS（黃色熒光蛋白標記的βIV-spectrin，一種AIS上特有的蛋白質）；下圖爲上圖黃色框部分的分子結構。(Bender and Trussell, 2012; Kole and Stuart, 2012)

AIS的分子架構

AIS，軸突起始節，顧名思義，就是位於軸突起始的部位，但是軸突靠近胞體的那一部分就是AIS嗎？AIS的起始端和結束端又如何定義呢？

AIS是由它的分子架構所定義的，它由一種特殊的細胞骨架蛋白及其上面結合的很多其他蛋白質所組成，這些蛋白質都是軸突其他部分所沒有的，如圖1(B)所示。ankyrin-G（ankG）是AIS上的一種主要的且特有的骨架蛋白，由ANK3這個基因編碼，具有三種亞型，分子量分別爲480kDa，270kDa和190kDa。ankG由一種模塊蛋白組成，這種模塊蛋白可以連接綁定細胞膜和血影蛋白，有富集絲氨酸的尾巴和富集羥基的區域。ankG靠近細胞膜的一端錨定了許多膜蛋白，比如：電壓門控的離子通道、神經束蛋白（neurofascin）等，靠近細胞內部的一端連接了軸突中的微管，這使得AIS的分子架構較爲穩定。此外，480kDa亞型的ankG還與GABAA受體相關蛋白（GABARAP）有相互作用，起到了穩定GABA能突觸的作用。

AIS上沒有核糖體，但是有光面內質網，也稱爲池狀細胞器（cisternal organelle，CO），其存儲了大量的Ca2+離子，動作電位的產生恰恰需要快速的Ca2+電流。GABA能中間神經元能夠在某些重要神經元的AIS上形成突觸，這些突觸通常都位於CO附近，在發育的過程中，GABA能中間神經元會重塑他們的突觸末端，突觸後的AIS也會隨之成熟。

由於AIS由諸多骨架蛋白以及上面綁定的許多蛋白組成，AIS成爲了胞體與遠端軸突之間的“屏風”，使得細胞具有極性。有實驗證據表明，當把ankG敲除後，AIS的骨架受到破壞，細胞也不再具有極性。2003年，Nakakda等人提出了‘尖樁籬柵（picket fence）’模型，將AIS中的骨架蛋白比喻成‘籬柵’，將骨架蛋白上的跨膜蛋白等其他蛋白質比喻爲‘尖樁’，使得AIS成爲屏障，限制細胞內某些蛋白質的擴散。2018年Leterrier提出，AIS也許不僅僅起到了物理過濾的作用，還可能是由於骨架蛋白的密度而限制了蛋白質的擴散。

AIS的功能

由Hudgkin和Huxley的研究，我們知道，動作電位的產生很大程度上取決於Na+電流，同樣，AIS上的Na+離子通道使得該處的閾值最低，從而導致動作電位最先從AIS處爆發。AIS上的Na+離子通道有多種亞型，不同種類的細胞有着不同的亞型和不同的離子通道密度。

在大多數神經元中，Nav1.6是最主要的Na+離子通道亞型，位於AIS的遠端（遠離胞體的一端），它有更低的激活閾值，又與具有巨大電容的胞體距離較遠，因此動作電位會在AIS的遠端，也就是Nav1.6聚集的部位爆發。相反，Nav1.2位於AIS的近端，對於動作電位向胞體方向的回傳起着重要的作用，如圖2(A)所示。

關於AIS上Na+離子通道的密度，目前備受爭議。研究人員用免疫染色和電子顯微鏡觀察發現，Na+離子通道在AIS上的密度最高，而用細胞吸附和外部通道檢測的方法則發現在胞體和AIS上的密度並無差別。後續的研究中，有的發現AIS上Na+離子通道密度比胞體和樹突上的密度高50倍，也有人發現僅僅高3倍，也許是因爲不同的細胞種類導致有如此大的區別。

動作電位的復極化需要K+離子通道，AIS上的K+離子通道也有多種亞型，其中，起到重要作用的有Kv1和Kv7通道，如圖2(B)所示。在第五層錐體神經元中，Kv1通道富集在AIS上，用於調控動作電位的形狀，當它被抑制時，動作電位的形狀變寬。Kv7.2和Kv7.3通道存在於整個神經元上，但是在AIS處更富集，它們綁定在ankG上，起着調解M-電流、控制動作電位閾值、調節神經元興奮性以及穩定神經元靜息電位的作用。

關於AIS上Ca2+離子通道的研究則沒有定論，不同細胞有着不同的表現。在背部耳蝸核中間神經元、椎體細胞和浦肯野細胞中，AIS上富集了大量的T型和R型的Ca2+離子通道，影響動作電位的產生和爆發時間，而在第五層皮質椎體神經元中，AIS富集了大量的P/Q型和N型的Ca2+離子通道，增加了神經元興奮性，影響動作電位的復極化。

圖2. AIS上的離子通道以及他們對動作電位的調節作用。(A) Na+離子通道亞型 Nav1.6位於AIS的遠端，負責動作電位的產生，Nav1.2位於AIS的近端，影響動作電位向胞體的回傳。(B) K+離子通道亞型Kv7位於AIS近端，激活緩慢，可以抑制動作電位持續爆發，Kv1位於AIS遠端，被阻斷後會使得動作電位形狀變寬。

AIS可塑性

AIS的可塑性有兩種：一種是發育過程中的可塑性，另一種是成熟後隨着網絡狀態的改變而發生的可塑性。在小鼠或者小雞的感覺系統中，AIS隨着感覺系統的活動逐漸發育成熟，如圖3(A)所示，但在非感覺皮質的神經元中沒有發現這一特點。

關於AIS在成熟之後的可塑性的研究，最早是在2010年，Grubb和Burrone通過增加細胞外液K+離子的濃度或者用光遺傳的方法增加對細胞的刺激頻率，使得細胞的AIS向遠離胞體的方向移動，與之伴隨的是神經元的興奮性降低。Kuba等人還發現，當去除小雞的耳蝸，也就是去除神經元的感覺輸入後，核大細胞神經元的AIS長度變長，免疫染色後發現，AIS上的Na+離子通道也相應增多，使得神經元更加興奮。總之，當神經元處於更興奮的狀態時（即突觸前的輸入更多時），它會通過調節AIS，使自身不那麼興奮，相反，當神經元興奮性減弱時，AIS也會相應地變化，使得自身更興奮，AIS起到了維持神經元興奮程度穩定的作用，如圖3(B-C)所示。

在一些疾病模型中，AIS的位置和長度也會有所變化，但是目前還不清楚AIS可塑性與疾病之間誰是因誰是果。有些研究發現突變AIS上的某些離子通道與癲癇相關，也有些研究表明，在天使綜合徵、阿爾茲海默症、脫髓鞘疾病等情況下，神經網絡的狀態發生變化，會導致神經元的AIS有相應的變化。

圖3. AIS可塑性。(A)在感覺系統發育的過程中，神經元在能夠接收感覺輸入之前，AIS增長，之後隨着突觸的刺激，AIS逐漸變短變成熟。(B)感覺剝奪後，AIS變長，增加了神經元的興奮性。(C)增加突觸刺激後，AIS變短並且/或者向遠離胞體方向移動，降低了神經元的興奮性。(D)在許多病理生理學條件下，AIS也會發生長度或位置的改變。

總結與展望

AIS在不同細胞類型、不同實驗條件、不同時間尺度下有着多種多樣的可塑性，且大多數的可塑性的作用都是維持神經元自我興奮性的平衡，因此，Maren等人提出AIS對於維持神經網絡的穩態有着非常重要的作用。

目前，關於AIS的研究，仍然有一些問題亟待解決，比如：AIS可塑性產生的機制是什麼？AIS在移動或者變化長度的過程中，骨架蛋白是如何自組織的？AIS可塑性如何影響神經網絡？ANK3突變如何影響神經發育障礙？我們期待研究人員能夠用更多更好的研究方法加深我們對AIS的認識與理解。

參考文獻：

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作者信息

傘姆塔（brainnews創作團隊成員，北京大學博士生）

校審/排版：Simon（brainnews編輯部）

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