編譯：腫瘤資訊編輯部

845O- III期研究SWITCH-II：在轉移性腎細胞癌的治療中，索拉非尼與帕唑帕尼應用順序不同對其療效及安全性影響的研究

背景：

之前的SWITH-I研究結果顯示：在進展期/轉移性腎細胞癌（mRCC）的治療中，舒尼替尼和索拉非尼的應用順序不同並不顯著影響其生存情況，其總體無進展生存時間（t-PFS）以及總體生存時間（OS）基本相同。而本研究（SWITCH-II）旨在比較轉移性腎細胞癌治療過程中，索拉非尼與帕唑帕尼的應用順序不同對其療效及安全性是否存在差異性影響。

方法：

將納入研究的mRCC患者按照1：1比例隨機分配至兩組（A組和B組），A組患者：先採用索拉非尼400mg（2次/天）治療，然後採用帕唑帕尼800mg/天治療（此方案爲So-Pa）；B組患者的治療順序與A組相反（此方案爲Pa-So）。該研究的主要終點指標爲總體無進展生存時間（t-PFS），並將HR<1.225定義爲A組療效不劣於B組。

結果：

377例mRCC患者隨機分至A、B兩組，其中A組（So-Pa）189例，B組（Pa-So）188例。經過研究隨訪發現：A組（So-Pa）患者的中位t-PFS爲8.6月（95%CI：7.7-12.2月）；B組（Pa-So）患者的中位t-PFS爲12.9月（95%CI：10.8-15.2月），其HR=1.36。由此可見：兩組治療方案的療效可見明顯差異，僅從本研究數據而言，B組療效優於A組。

結論：

通過本研究顯示：在轉移性腎細胞癌（mRCC）患者的治療中，A組（So-Pa，先索拉非尼，後帕唑帕尼）療效不劣於B組（Pa-So，先帕唑帕尼，後索拉非尼）療效的結論顯然無法成立；但同樣，B組療效顯著優於A組的結論亦無法確定。

846O-I期臨牀研究：卡博替尼（cabozantinib）+納武單抗（nivolumab）方案以及 cabozantinib+nivolumab+伊匹單抗（ipilimumab）方案在治療轉移性尿道上皮癌等其它泌尿生殖道腫瘤療效及安全性方面的研究

背景：

本研究旨在分析以上兩種治療方案在轉移性尿道上皮癌（mUC）等其它泌尿生殖道腫瘤治療中的療效及安全性。

方法：

研究分別採用了7個不同水平的藥物劑量進行治療，其中4個在Part1組（cabozantinib + nivolumab，簡稱CaboNivo），3個在Part2組（cabozantinib+ nivolumab+ ipilimumab，簡稱CaboNivoIpi）。在Part1組中，採用cabo每天口服+Nivo每2周/次靜脈應用，其用藥劑量分別如下： DL1 ：Cabo 40mg/Nivo1mg/kg, DL2 :Cabo 40mg/Nivo 3mg/kg, DL3: Cabo 60mg/Nivo1mg/kg, DL4 :Cabo60mg/Nivo 3mg/kg。在Part2組中，採用cabo每天口服+Nivo及Ipi （每3周/次，靜脈應用），共4個週期，之後接受Nivo 每2周/次，靜脈應用。其用藥劑量分別爲：DL5：Cabo 40mg，Nivo和Ipi爲 1mg/kg,；DL6 ：Cabo 40mg，Nivo和Ipi 爲1mg/kg；DL7：Cabo 60mg，Nivo和Ipi爲 1mg/kg。

其主要指標爲：不同分組下的不良事件發生率；次要指標爲：總體反應率（ORR）、治療反應持續時間（DCR）、PFS以及OS。

結果：

安全性方面，在所有的患者中，3-4度不良事件的發生率爲67%，主要發生在Part1組，分別爲低磷血癥（21%）、中性粒細胞減少（21%）、乏力（12%）、脂肪酶升高（12%）以及腹瀉、高血壓、脫水、血小板減少、蛋白尿等各佔8%。在Part2組中，低磷血癥（22%）、高血壓（17%）、另外乏力、噁心、淋巴細胞減少、脂肪酶升高各佔11%。此外，有1例患者出現3度免疫相關性不良事件（無菌性腦膜炎）；未出現5度毒性反應以及劑量限制性毒性（DLT）。

療效方面，總體反應率（ORR）爲35%，其中3例完全完全緩解（CR），11例部分緩解（PR）。中位DOR（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）爲7.1月（95%CI：5.1月-未達到）；中位PFS爲5.5月（95%CI：4.5月-12.8月），中位OS未達到，其中6月及12月時的生存率分別爲83.3%和64.3%。

結論：

cabozantinib+nivolumab方案以及cabozantinib+nivolumab+ipilimumab方案在治療轉移性尿道上皮癌等其它泌尿生殖道腫瘤中均具有較好、較持續的療效。但需要正確管理其毒性反應。

847O-1b/2期臨牀研究：樂伐替尼（lenvatinib）聯合派姆單抗（pembrolizumab）治療腎細胞癌

背景：

樂伐替尼（LEN）是血管內皮生長因子（VEGF）受體1-3、成纖維生長因子受體1-4以及血小板源性生長因子受體α/RET/KIT的多重激酶抑制劑。樂伐替尼+依維莫司的方案被批准用於治療進展期腎細胞癌。本研究旨在分析樂伐替尼+派姆單抗治療腎細胞癌的療效及安全性。

方法：

本研究爲多中心、開放標籤臨牀試驗，納入的患者爲轉移性透明細胞腎癌，採用樂伐替尼（LEN）20mg/天+派姆單抗（Pembro）200mg（每3周/次）作爲1b期最大耐受劑量以及2期的推薦劑量。2期的主要終點指標爲：24周時患者的客觀反應率（ORR）。

結果：

共有30例患者納入研究，其中1b期研究8例，2期研究22例。在此30例患者當中有19例可產生治療反應，其ORR=63.3%（95%CI：43.9%-80.1%）。其最常見的不良反應爲：腹瀉、乏力、甲減、噁心及口腔炎。

結論：

樂伐替尼（LEN）+派姆單抗（Pembro）方案在腎細胞癌的治療中顯示出令人期待的療效，並且其安全性較好。

848PD-II期臨牀研究（Checkmate275）：採用納武單抗（Nivolumab）作爲尿路上皮癌二線治療時，腫瘤突變負荷（TMB）對其療效的影響。

背景：

納武單抗（Nivolumab）是一種PD-1抑制劑，在之前的II期臨牀試驗中顯示：Nivolumab對於轉移性或手術未能切除的尿道上皮癌具有療效。本研究旨在分析治療前腫瘤突變負荷（TMB）對Nivolumab治療效果的影響。

方法：

本研究採用全基因組測序的方法來測定既往保存的腫瘤組織及其對應血標本中的腫瘤DNA水平。將腫瘤突變負荷（TMB）定義爲每個腫瘤標本中錯義突變的總數量（當錯義突變量≥167，則爲高負荷；85-166爲中等負荷；<85爲低負荷）。採用COX模型分析TMB與無進展生存時間（PFS）的關聯；採用Logistic迴歸法來分析TMB與客觀緩解率（ORR）之間的關聯；採用免疫組化的方法測定PD-1/PD-L1水平。

結果：

在270例尿道上皮癌（總體組）標本中有139例可檢測出腫瘤突變負荷（稱爲TMB亞組）。TMB亞組患者的基本臨牀特徵、ORR、PFS以及總體生存時間（OS）與總體組患者未見明顯差異。研究顯示：在Nivolumab治療時，TMB表達水平的高低與ORR以及PFS存在明顯相關，TMB高表達組ORR爲31.9%，而中等表達組僅爲17.4%（P=0.002）；TMB高表達組PFS爲3.02月，而中等表達組僅爲1.87月（P=0.005）；在OS方面，TMB高表達組OS爲11.63月（95%CI：1.87-未達到），中等表達組爲9.66月（95%CI：1.68月-3.65月），P=0.067。此外，本研究還發現：在PD-1/PD-L1表達量<1%的患者中，高TMB對其患者的生存影響最大。

結論：

本研究發現：腫瘤突變負荷（TMB）對於判斷Nivolumab治療效果優劣性具有較高價值，這是除PD-L1之外，判斷預後及預判療效的重要補充性生物標記物之一。

849PD- 腫瘤突變負荷（TMB）與轉移性尿路上皮癌相關的其它分子標記物之間的比較

背景：

既往I/II期臨牀研究的結果顯示：針對轉移性尿路上皮癌（MUC）相關的分子標記物而進行靶向性治療（TT），能使其患者得到潛在的臨牀獲益。此外，越來越多的研究數據支持在MUC患者中進行PD-1/PD-L1抑制劑治療。因此，從原理上能否將上述靶向治療（TT）與免疫治療（IO）進行聯合是值得研究的課題。腫瘤突變負荷（TMB）是判斷免疫治療（IO）療效的潛在生物標記物之一，因此本研究旨在比較TMB與MUC其它分子標記物之間的關聯。

方法：

從2024例MUC患者的石蠟標本中提取DNA，採用全基因組分析（CGP）的方法測定基因替換、基因插入或缺失、基因拷貝數變化、基因融合以及基因重排等。

結果：

研究共納入2024例MUC患者，其中1457例男性、567例女性，平均年齡爲67歲。對總體患者而言，其平均TMB爲7.2個突變/Mb。此外FGFR3、ERBB2、ERBB3、PIK3CA、CDKN2A/B這些基因的突變分別在23%、14%、4%、19%以及37%的患者中檢測到。

通過統計分析發現：ERBB2、ERBB3及PIK3CA突變與否和TMB水平存在顯著關聯，在ERBB2、ERBB3或PIK3CA突變陽性的患者中，其TMB水平也相對較高。詳見下表1。此外，研究還發現：ERBB2突變與FGFR3突變存在明顯的互斥性；而FGFR3突變與PIK3CA、CDKN2A/B突變的共存性較好。

結論：

考慮到腫瘤突變負荷（TMB）與免疫治療（IO）療效之間存在關聯。因此本研究中的數據顯示：在MUC患者當中，靶向治療（TT）聯合免疫治療（IO）具有可行性，尤其是對於高TMB且ERBB2、ERBB3或PIK3CA突變的患者。

850PD-上皮間質轉化（EMT）以及T細胞浸潤對Nivolumab治療尿路上皮癌患者結局的影響

背景：

在PD-1/PD-L1抑制治療中，腫瘤浸潤性淋巴細胞的出現可能意味着更高的客觀緩解率（ORR）。在多種惡性腫瘤中，EMT基因的高表達與T細胞浸潤增加存在關聯。本研究旨在分析EMT基因表達以及T細胞浸潤對PD-1/PD-L1抑制治療（Nivolumab）結局的影響。

方法：

TCGA研究中納入405例尿路上皮癌（UC）患者，旨在分析：EMT基因表達水平與T細胞浸潤程度（ITA）之間的關聯，而T細胞浸潤程度（ITA）是通過檢測144個T細胞基因中mRNA表達水平來間接推斷的。另外，2期臨牀研究Checkmate275納入212例UC患者，並採用Nivolumab進行治療，旨在分析：EMT以及CD8表達水平對Nivolumab治療UC患者的ORR、PFS以及OS的影響。

結果：

TCGA研究顯示：EMT基因表達水平與T細胞浸潤程度（ITA）存在關聯；且其關聯性在進行樣本純度糾正後仍然存在。Checkmate275研究顯示：EMT基因與CD8表達水平存在顯著關聯。此外，EMT基因及CD8表達水平對Nivolumab療效的影響如下表2。

由此可見：1.在進行Nivolumab治療的UC患者中，CD8高表達則意味着更佳的PFS以及OS，其P值分別爲0.0003以及0.01。2.EMT表達與CD8表達存在確切關聯，且在CD8高表達的患者當中，同時伴有EMT高表達時，其ORR、PFS以及OS則差於EMT低表達患者。

結論：

本研究顯示： 在UC患者當中，EMT高表達可能意味着其進行Nivolumab治療的療效不佳，其ORR較低、PFS和OS相對較短。EMT可能是免疫逃逸的潛在機制之一，同時對UC患者進行EMT和PD-1/PD-L1的靶向治療可能效果更佳。

851PD-KEYNOTE-045亞組分析：在複發性進展期尿路上皮癌患者中，派姆單抗（Pembrolizumab）治療 vs 化療（紫杉醇、多西他賽或長春氟寧）

背景：

3期臨牀研究KEYNOTE-045的結果顯示：對於複發性進展期尿路上皮癌患者而言，採用派姆單抗（Pembro）治療而帶來的總體生存時間（OS）明顯優於化療，其OS分別爲10.3月 vs 7.4月，HR=0.73，P=0.002。本研究旨在比較：派姆單抗（Pembro）與其中單個化療藥物之間療效的差異。

方法：

納入的患者均是從組織學及細胞學上確診爲尿路上皮癌（UC），並且在鉑類化療後出現復發。按照1：1的比例將複發性進展期UC患者進行隨機分配，其中派姆單抗（Pembro）組採用：Pembro 200mg，3周/次進行治療。化療組採用：紫杉醇175mg/m2（3周/次），或多西他賽75mg/m2（3周/次），或長春氟寧320mg/m2（3周/次）進行治療。研究的主要終點指標爲OS和PFS，次要指標爲ORR。

結果：

共有525例複發性進展期UC患者納入此項亞組分析當中，其中270例接受Pembro治療、分別有84例接受紫杉醇或多西他賽治療，另有87例接受長春氟寧治療。在此4組當中，其患者的基本臨牀特徵無明顯差異，平均隨訪時間爲14月。研究結果顯示：1. 在OS方面，接受Pembro治療的患者明顯優於其它3組，Pembro vs紫杉醇的HR=0.77（95%CI：0.57-1.06）；Pembro vs 多西他賽的HR=0.78（95%CI：0.56-1.08）；Pembro vs長春氟寧的HR=0.71（95%CI：0.52-0.96）。2. 而在PFS方面，Pembro組與其它3組未見明顯差異。3. 在ORR方面，Pembro組的ORR爲21%（95%CI：16%-27%）、紫杉醇ORR爲12%（95%CI：6%-21%）、多西他賽ORR爲6%（95%CI：2%-13%）、長春氟寧ORR爲18%（95%CI：11%-28%）。

結論：

本研究顯示：相比較於紫杉醇、多西他賽或長春氟寧單藥治療而言，採用Pembro治療複發性進展期UC患者的療效相對更佳，其總體生存時間（OS）更長，抗腫瘤活性更強。此外，其毒性也相對更低。在提升複發性進展期UC患者的OS方面，Pembro是首個療效優於化療的單抗藥物，臨牀上可考慮使用。

852PD-2期臨牀研究IMvigor210：對於局部進展/轉移的尿路上皮癌患者，在鉑類治療之後採用Atezolizumab治療能改善生存情況

背景：

目前，轉移性尿路上皮癌（mUC）的治療選擇仍然有限，其總體生存時間（OS）仍較差。本研究旨在分析：在鉑類治療之後，採用PD-L1抑制劑Atezolizumab治療mUC患者能否進一步得到生存獲益。

方法：

對220例出現疾病進展（PD）的mUC患者分成兩組，一組（137例）接受Atezolizumab治療，另一組（83例）接受其它治療。其中Atezolizumab的具體劑量爲：1200mg，靜脈應用，每3周/次。其它治療組包括：全身性治療（19例）、無全身治療（64例）。分別比較Atezolizumab組和其它治療組患者的OS等情況。

結果：

經過隨訪發現： Atezolizumab組患者的總體生存時間明顯優於其它治療組，分別爲12.8月 vs3.6月（其中接受全身治療的19例患者爲8.8月，無全身治療的患者的64例患者爲2.9月）；Atezolizumab組及其它治療組患者在18月時的總體生存率分別爲33.4%和3.9%。

結論：

本研究顯示：在出現疾病進展（PD）的mUC患者當中，持續應用Atezolizumab進行治療可極大地提升其總體生存時間（OS）。

854PD-採用帕唑帕尼或索拉非尼聯合鐳223的方案治療腎細胞癌伴骨轉移患者

背景：

在轉移性腎細胞癌（mRCC）患者當中，約有30%的患者會出現骨轉移，這部分患者的症狀性骨骼事件（SSE）更多、且進行抗VEGF靶向治療的結局相對更差。鐳223是骨轉移的針對性治療，因此本研究旨在分析鐳223聯合帕唑帕尼或索拉非尼的方案的療效及安全性。

方法：

共納入30例骨轉移的mRCC患者，其中15例爲初治患者，另15例患者爲難治性患者。對初治患者採用：帕唑帕尼800mg/天+鐳223（每月1次，共6次）治療，稱爲P組；對難治性患者採用：索拉非尼400mg/天+鐳223（每月1次，共6次）治療，稱爲S組。研究的主要終點指標爲骨轉化標記物（BTM），次要指標爲：症狀性骨骼事件（SEE）發生率、客觀緩解率（ORR）、安全性以及生存情況。

結果：

研究結果顯示：在進行治療2個及4個週期時，P組及S組患者的所有骨轉化標記物（BTM）水平均出現明顯下降。在治療第2週期時：BALP、OC、PINP、CTX以及NTX這些標記物的下降幅度分別爲17ug/mL、33ng/mL、57ug/mL、37pg/mL以及28nM BCE。治療第4週期時以上標記物的下降幅度更大，分別爲23ug/mL、49ng/mL、63ug/mL、34pg/mL以及28nM BCE。

生存方面情況，P組患者的PFS爲8.2月（95%CI：5.6月-未達到），S組患者的PFS爲4.6月（）95%CI：2.1月-未達到）；P組患者的OS爲11.9月（95%CI：7.8月-未達到），S組患者的OS爲8.7月（95%CI：6月-未達到）。

SSE發生率方面，總體SSE發生率爲47%，其中P組爲67%，S組爲27%。安全性方面，未見劑量限制性毒性（DLT）事件，治療相關性3度以上不良事件發生率爲39.3%。

結論：

本研究顯示：鐳223聯合帕唑帕尼或索拉非尼的方案對於治療腎細胞癌骨轉移患者安全有效、耐受性較好。此聯合治療方案可顯著降低其患者的BTM水平。

855PD- 研究S-TRAC：舒尼替尼輔助性治療高危腎細胞癌患者的安全性及治療管理

背景：

在腎切除手術後，採用舒尼替尼輔助性治療高危腎細胞癌患者可延長其無病生存期（DFS）。本研究旨在分析：舒尼替尼輔助性治療高危腎細胞癌的安全性及治療管理。

方法：

記錄舒尼替尼治療過程中出現的治療中斷（TDC）、劑量減少（RED）、劑量干擾（INT）以及由於不良事件而出現的TDC。

結果：

研究納入615例患者，其中306例接受舒尼替尼輔助性治療（SU組），其平均劑量爲45.9mg；另309例患者接受安慰劑治療（PBO組）。

在SU組中，9個月時仍持續進行舒尼替尼治療的患者佔71%，完成整個1年治療的患者佔56%。SU組導致治療中斷（TDC）的主要原因有：不良事件的發生（28.1%）及疾病復發（7.2%）；PBO組導致TDC的主要原因爲：疾病復發（19.4%）及不良事件發生（5.9%）。

SU組中，治療1,3,6,9週期時，因不良事件發生而導致治療中斷的幾率分別爲7.8%，3.3%，2.6%和1.6%。而PBO組則分別爲：0.3%，1.3%，0.3%和0%。此外，SU組出現首次劑量減少（RED）以及劑量干擾（INT）的時間爲2.9月及3.0月。

結論：

本研究未發現舒尼替尼輔助性治療的新的安全性問題。在舒尼替尼輔助性治療過程中，採取有效的管理措施對其療效的提高也是極爲必要的。