1646年，南明隆武帝被俘死後，桂王朱由榔在廣東肇慶登基稱帝，年號永曆，是爲“永曆帝”。當時，清軍已攻入四川，張獻忠戰死，張獻忠的義子李定國與孫可望率大西軍餘部轉戰雲南。李定國在雲南組織農業生產，安定社會秩序，團結少數民族，建立西南抗清根據地。他勸說孫可望說：“吾輩本大明臣民，中國淪陷於外寇，則當嚴辨夷夏之界，以中國爲重，今挈滇、黔、蜀歸就明室，誠心輔佐。”於是在永曆三年，孫、李遣使與南明永曆朝廷商洽共同抗清事宜。永曆四年，李定國被永曆帝封爲西寧王。

永曆六年，李定國開始北伐，率東路軍東出湖南，取得靖州大捷，收復湖南大部；隨後南下廣西，直趨桂林，大敗清軍，取得桂林大捷，俘虜叛臣原慶國公陳邦傅、清廣西巡按王荃可、布政使張星光，清定南王孔有德自焚而死，李定國成功收復廣西；然後北上湖南衡州，並於十一月二十四日陣斬清敬謹親王尼堪，取得衡陽大捷，盡復湖南。一時天下震動，西南抗清戰局也被扭轉，使“清君臣聞警，上下震動，聞定國名，股慄戰懼，有棄湘、粵、桂、贛、川、滇、黔七省與帝媾和之議”。黃宗羲稱：“逮夫李定國桂林、衡州之捷，兩蹶名王，天下震動，此萬曆以來全盛之天下所不能有，功垂成而物敗之，可望之肉其足食乎！屈原所以呵筆而問天也！”全國的抗清鬥爭也因此出現了第二次高潮。但此時，由於李定國在永曆朝廷的功績與名望越來越高，遭到孫可望的嫉妒，造成兩人分裂，李定國爲了顧全大局，被迫退入廣西、雲南，繼續經營反清事業。

1654年（明永曆八年，清順治十一年），李定國與鄭成功聯繫，相約會師廣東新會，東、西合力進攻廣東圖取廣州，以圖將兩股勢力合流；之後再沿長江北伐，攻贛、皖、蘇各省，則復興大業有望。鄭成功派林察、周瑞督軍西進，卻因故延誤了與李定國的約期；致使李定國孤軍奮戰，加之瘟疫流行，雖克復肇慶，卻於廣州城外大敗而回。李定國本來對與鄭成功會師北伐，抱有很大期待，甚至促成李、鄭連姻來鞏固兩家的關係；但卻因鄭成功屢延軍期而誤了大事，李定國對此相當失望。

1657年（明永曆十一年，清順治十四年），孫可望對李定國倒戈相向；然而由於孫可望不得人心，許多將領皆投向李定國陣營，孫可望大敗，敗退貴州。同年，孫可望投降清朝。李定國擊敗孫可望後仍堅持抗清，保衛永曆帝政權。但因爲西南軍事情報被孫可望出賣，因此清軍在第二年發動三路大軍共計五萬人大舉進攻貴州、雲南。趕跑孫可望之後，李定國又因爲對劉文秀等同僚不放心，而導致軍事部署失當。二十萬明軍屢遭失敗。

1658年（明永曆十二年，清順治十五年），吳三桂攻入雲南；十二月十五日，永曆帝率領文武百官離開昆明，同日到達安寧。1659年（明永曆十三年，清順治十六年）正月初三日，清軍未遇抵抗即佔領昆明。李定國護送永曆帝退出昆明，並指揮明軍主力在磨盤山血戰中狠狠打擊了吳三桂的追兵，遺憾的是由於叛徒盧桂生投敵，向吳三桂泄漏了李定國伏擊敵人的計劃，未能達到一舉殲滅全部清軍的目的。磨盤山一戰後明軍損失不小，李定國也無法再發動大規模作戰。

1661年（明永曆十五年，清順治十八年）十二月初一日，清軍迫近緬甸阿瓦，緬甸王將永曆帝獻給吳三桂。一代名將李定國在得到消息後，最終悲憤而死。原本大好的抗清局面最終慘淡收場，不得不讓人感嘆明末時期的“坑隊友”何其多！