今天給大家講解驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌的規範治療，從兩方面和大家分享，第一，驅動基因陰性NSCLC概述及探索；第二，驅動基因陰性晚期NSCLC的規範。在講解之前，我想和大家強調一下，在許多晚期肺癌的規範化治療中，我們作爲呼吸醫生、作爲肺癌的防控的第一線醫生一定要更加重視早期肺癌的診斷以及肺癌的預防，從而真正能夠把我國的肺癌患者降到最低，也希望呼吸與危重症醫學科、腫瘤科、影像科、放療科、病理科攜手並進，能夠將我國肺癌的防治水平真正走入國際一流。

一、驅動基因陰性NSCLC概述及探索

驅動基因陰性NSCLC的定義與內涵

Pan-negative一詞最早被用於描述黑色素瘤的分子分型：無BRAF、NRAS、KIT、GNAQ、GNA11等已知驅動基因的黑色素瘤類型。在非小細胞肺癌中也存在Pan-negative的概念，非小細胞肺癌中有腺癌、鱗癌，但是驅動基因富集於肺腺癌，所以在患有腺癌且不吸菸的女性中，EGFR突變高達60%，這是在2億人羣中的百分比。仍有相當一部分患者突變類型未知/陰性。

在餅圖中得知，雖然肺腺癌未知的比例佔比34%，肺鱗癌未知的比例佔比56%，但如果乘以肺癌絕對數來講，實際上是臨牀廣泛存在驅動基因陰性的非小細胞肺癌的患者。我們如何定義爲驅動基因陰性的非小細胞肺癌患者？現有分子檢測條件下，無法確定驅動基因，或雖然存在罕見突變位點，但現階段無靶向治療方案的患者羣體，均可歸爲驅動基因陰性NSCLC。

驅動基因陰性爲生存不利預後因素

這是一項回顧性研究，納入2010.1-2014.12期間939例手術切除病竈並行EGFR突變狀態檢測的NSCLC患者，比較伴或不伴EGFR突變患者OS及RFS情況。結果發現，不伴EGFR突變患者，其OS與RFS均顯著短於伴EGFR突變患者。所以對於驅動基因陰性的患者而言，他們的生存期更短，我們更應該規範化治療。

真實世界：驅動基因陰性NSCLC患者生存情況

這是美國真實世界研究：自國家醫療數據庫收集2012.11~2015.1期間2014名無EGFR/ALK突變鱗癌或非鱗NSCLC患者數據，對患者臨牀特徵、一線治療方案與生存情況進行比較分析。非小細胞肺癌中鱗癌患者總體生存短於非鱗癌患者，因爲非鱗癌患者的EGFR突變率/ALK融合基因的表達更高一些，所以它的總生存期長於鱗癌。

驅動基因陰性NSCLC患者治療決策演變

我們來看看驅動基因陰性NSCLC患者的治療發展。時間軸從2001年開始直到2020年，紅色豎線代表有治療飛躍的兩個階段。一個進展在2006年提出，如果對於驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌患者聯合抗血管生成治療，患者獲益，即基於E4599研究結果，安維汀聯合含鉑雙藥化療被FDA批准用於NSCLC一線治療；另一個進展是在2016年免疫治療開始應用於驅動基因陰性的非小細胞肺癌患者中，即基於KEYNOTE-024研究結果，帕博利珠單抗單藥被FDA批准用於PD-L1≥50%的NSCLC一線治療。所以對於驅動基因陰性的非小細胞肺癌患者來看，它的治療學上仍然有進步，只是進步的不像驅動基因陽性的有靶向藥物治療的進展迅速。

1、化療進步

相比二代，三代化療一定程度提升了NSCLC治療獲益

既往對於驅動基因陰性的患者而言，首先在醫學的治療上先革新化療藥物，把化療藥物從傳統的二代藥物提升到三代藥物，也就是從傳統的長春地辛、異環磷酰胺、絲裂黴素等提升到三代化療藥物，包括現在臨牀常用的紫杉醇、多西他賽、吉西他濱、長春瑞濱、依立替康。使用三代化療藥物，在一定程度上提升了非小細胞肺癌的治療效果，不論從治療緩解，還是從1年生存率來看，第三代化療藥物優於第二代化療藥物。

不同鉑類+三代化療方案一線療效相近，但仍不理想

但是不同鉑類+三代化療方案一線療效相近，仍不理想。中位生存期僅爲1年左右，基本上在11.4~13.9個月；兩年生存率不及1/3；3個月即發生治療失敗佔比較大。因此，在傳統化療中，雖然我們不斷在革新化療藥物，但它帶給非小細胞肺癌治療的瓶頸仍然是難以突破。

2、化療+抗血管進步

E4599首次證實：安維汀+化療一線治療NSCLC患者的OS超過1年

隨着E4599的研究證實，對於晚期非小細胞肺癌驅動基因陰性的患者，使用化療藥物聯合抗血管生成治療，OS首次突破一年。這是一個經典的實驗，針對晚期非小細胞肺癌患者中非鱗癌的患者，一組是經典的化療，另一組是化療聯合抗血管生成治療，並且應用抗血管生成治療進行維持治療。主要研究終點是總生存期，次要研究終點是無進展生存期以及客觀緩解率、安全性等。

與單純化療相比，安維汀+化療一線治療非鱗癌NSCLC，延長OS和PFS

與單純的化療相比，抗血管生成治療聯合化療，OS增加2個月，PFS也增加將近2個月， P值分別爲0.003和＜0.001。研究結果表明，一線治療中，抗血管生成治療聯合化療，患者的總生存期和疾病無進展生存期是獲益的。

貝伐珠單抗時代：不斷突破非鱗NSCLC含鉑雙藥一線療效侷限

隨後在周彩存教授的引領下，2015年國內開展專門針對於中國人羣的大型Ⅲ期RCT研究。在BEYOND研究中，如果用Bev+卡鉑/紫杉醇，生存期可達到24.3個月。隨後的SAiL研究等，對於化療聯合抗血管生成治療的前瞻性研究的數據越來越多，更多結果能夠支持我們在臨牀一線的工作中，對於晚期非小細胞肺癌驅動基因陰性的患者，更應該應用化療聯合抗血管生成治療，讓患者獲得更長的獲益。

3、免疫治療進步

免疫治療成爲NSCLC新選擇

很高興這幾年不斷有免疫治療的新藥出現，K藥、O藥、T藥、I藥這四種免疫治療藥物，正推動非小細胞肺癌的一線治療、二線治療，也部分實現了患者的PFS和OS的獲益。

二、驅動基因陰性晚期NSCLC的規範

整體按照非鱗癌和鱗癌兩大主線來介紹，先講解非鱗癌的一線治療，其次爲鱗癌的一線治療，隨後再進入二線治療和三線治療，爲大家分享最近的一些新數據。

晚期非鱗NSCLC一線治療

IV期驅動基因陰性、非鱗NSCLC治療一線治療

2019版《CSCO原發性肺癌診療指南》中，我們更加關注一些新藥的循證醫學證據，包括我們熟悉的貝伐珠單抗聯合含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗維持治療已經進入CSCO指南中非鱗癌的晚期非小細胞肺癌的一線治療，並且循證醫學證據達到1A類及2A類證據。在二級證據中推薦帕博利珠單抗單藥，也達到1A類證據；帕博利珠單抗聯合培美曲塞達到1A類證據。三級證據推薦紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗+阿替利珠單抗，我們稱爲「豪華套餐四藥治療」，也屬於1類證據。由此可見，未來對於驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌患者來說，可選擇的治療範圍越來越廣，免疫單藥治療以及免疫聯合治療開始進入到臨牀醫生的視野中。

我們再回歸經典，抗血管生成治療對於中國人羣的效果如何？

BEYOND研究證實：安維汀+化療在中國患者中獲益更高

這是周彩存教授牽頭的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨牀研究。在BEYOND研究中，主要研究終點是疾病無進展生存期，次要研究終點是總生存期，其中加入貝伐珠單抗單藥的維持治療。

安維汀聯合化療一線治療中國患者：顯著延長OS，達到24.3個月，PFS/ORR也改善

在一線治療中，一線安維汀+化療較單純化療PFS延長2.7個月、OS延長6.6個月，達到了24.3個月。並且，一線安維汀+化療較單純化療ORR翻倍。如果不聯合抗血管生成治療，即使把二代化療藥物提升到三代化療藥物，總生存期也就在一年多一點的時間。所以，抗血管生成治療在一線治療中的循證醫學證據的級別比較高，過去可能由於藥物的上市時間比較短或者由於醫保的限制等，有時候可能不被臨牀醫生重視。

野生型人羣中，一線安維汀+化療的獲益與ITT人羣一致

在野生型人羣的沒有EGFR突變的人羣中，一線安維汀+化療的獲益與ITT人羣一致，同時能夠把疾病的進展風險降低67%，死亡風險降低43%。

BEYOND研究奠定了中國人羣的數據和全球的數據一致。在一線治療驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌患者中，標準治療方案是化療聯合抗血管生成治療，患者無論從OS、PFS、ORR等方面都是明顯獲益的。

貝伐珠單抗維持治療：可進一步延長生存獲益

一線治療後的維持治療用什麼？如果用貝伐珠單抗進行維持治療，無論是PFS還是OS都有延長的趨勢，OS從17個月延長到21個月。這個數據不只來自於E4599臨牀RCT研究，還來自於美國社區的實踐，既有臨牀研究，還有真實世界的數據。

維持時間：貝伐珠單抗維持治療是否存在最佳療程數？

我們知道免疫治療可以做兩年，觀察四年生存期；化療可以做4~6個週期，後面再維持治療。那麼，使用貝伐珠單抗用於維持治療，多少個週期是一個最佳療程數？現在沒有標準答案，但是從ARIES研究觀察性隊列中發現，貝伐珠單抗+化療誘導治療後，貝伐珠單抗維持治療時間越久，OS獲益越顯著。因此，在臨牀工作中，患者如果能夠耐受貝伐珠單抗的不良反應，而且經濟上能夠承受貝伐珠單抗帶來的醫保費用的話，在臨牀中肯定是希望長期使用，能讓患者的OS、PFS和ORR更加獲益。

單藥 vs 雙藥維持：勝負難定

肺癌的治療已經進入「豪華套餐期」，可以使用靶向藥物聯合抗血管生成藥物。對於驅動基因陰性來說，使用化療聯合抗血管生成治療藥物，再聯合免疫治療，似乎生存期更好。那麼維持治療是否也存在着雙藥聯合比單藥聯合更好？從目前的臨牀數據來看，勝負難定。

如果用培美曲塞單藥做維持治療，與安慰劑組比，PFS增加1個多月。如果用貝伐珠單抗聯合培美曲賽和貝伐珠單藥維持相比，沒有獲益。我們可以從這四個研究中依次往下來看，結果有相互否定的一面，所以單藥維持治療和雙藥維持治療的勝負難定。對於單藥維持或雙藥維持沒有結果，在臨牀工作中，醫生可以更多的傾向於單藥維持治療，當患者的疾病進展時，我們可能會再聯合雙藥。

2019兩項循證更新：單藥/雙藥維持療效可能存在人種差異

單藥維持和雙藥維持沒有分出勝負的時候，還有什麼樣的研究可以來支撐我們對疾病的判定？2019年有兩項循證醫學證據更新，單藥或者雙藥的維持治療可能存在人種差異。在歐美人羣中的雙藥治療和單藥治療，以及在亞洲人羣的單藥維持和雙藥維持，他們的趨勢不同。在亞洲人羣中，用雙藥維持的總生存期可以達到23.3個月，但是在歐美人羣中並沒有看到顯著差距。所以，有學者提出是否在維持治療中由於歐美人羣和亞洲人羣不同的基因羣，而出現了對於藥物治療不同的反應程度，這方面還需要更多的研究去證實。

兩項中國真實世界研究：一線Bev/Pem雙藥維持治療，PFS獲益

2019年有兩項來自於中國的真實世界的研究。如果一線使用雙藥維持治療，疾病無進展生存期獲益。最上面的那條曲線都是雙藥維持治療，印證了前面的研究是否對於亞洲人羣而言，雙藥維持治療或許優於單藥維持治療。無論從循證醫學證據更新還是從真實世界研究來看，存在這種趨勢。

貝伐珠單抗聯合ICI協同治療機制

2006年開始使用抗血管生成治療到現在已經14年了，近幾年免疫治療發展迅速，這兩種治療方法應該具有協同作用。理論上來說，抗血管生成藥物聯合免疫協同治療機制，因爲貝伐珠單抗可以通過阻斷VEGF介導的對樹突細胞成熟的抑制，使得結合腫瘤抗原的T細胞更有效地啓動和活化；並且貝伐珠單抗降低髓源性抑制細胞和調節性T細胞的活性，重塑腫瘤微環境，從免疫抑制改變爲免疫許可模式；貝伐珠單抗正常化腫瘤血管結構，促進T細胞浸潤進入腫瘤；阿替利珠單抗通過T細胞介導的腫瘤細胞殺傷進而恢復抗腫瘤免疫功能，貝伐珠單抗的VEGF介導的免疫調節作用將進一步增強。從機制上講，抗血管生成藥物聯合免疫治療藥物應該具有更好的疊加作用。

IMpower150研究

第一個Bev+ICI 的3期試驗

IMpower150研究是第一個抗血管生成治療聯合免疫治療的Ⅲ期試驗，入組人羣是未接受過化療的IV期或復發轉移性非鱗NSCLC患者，具有可供生物標誌物檢測的腫瘤組織，任何PD-L1 IHC狀態都可以入組。A組、B組、C組分別爲化療聯合免疫治療、化療聯合免疫治療再聯合抗血管生成治療、化療聯合抗血管生成治療，在維持治療中分別使用免疫治療、免疫治療聯合抗血管生成治療、抗血管生成單藥去做維持治療，在維持治療裏不允許交叉。

研究人羣和研究終點

在ITT所有隨機患者中，第一，沒有預設PD-L1的高低表達；第二，更多的是野生型患者，也就是驅動基因陰性的非小細胞肺癌患者。EGFR/ALK+患者僅佔13%，在野生型患者中又分爲高表達和低表達，來觀察高/低T細胞表達不同對於藥物的反應。

ICI+Bev/化療延長野生型患者的PFS

在野生型的患者中，三藥聯合優於抗血管生成聯合化療的兩藥聯合。使用三藥聯合，疾病無進展生存期是8.3個月；使用兩藥聯合的疾病無進展生存是是6.8個月。在經典化療聯合抗血管生成治療上，再聯合抗免疫治療的話，在野生型的患者中，疾病無進展生存期是獲益的。

野生型人羣中Teff-高表達患者的PFS更獲益

並且，野生型人羣中Teff-高表達患者的PFS的獲益更好。B組的PFS提高到11.3個月，C組的PFS爲6.8個月，而且P＜0.0001。因此，對於化療聯合抗血管生成治療，在高表達的患者中再聯合免疫治療，患者的疾病無進展生存期是獲益的。

2020 AACR OS最終結果

ICI+Bev/化療顯著延長總體人羣及野生型患者OS

在2020年，AACR OS最終結果公佈。B組和C組的OS分別爲19.5個月和14.7個月，提高了將近5個月。這個實驗結果比較完美，不僅患者疾病無進展生存期延長，同時患者的總生存期也實現了很好的轉換。換言之，對於驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌患者中，如果能使用化療聯合抗血管生成治療，在我們已經熟悉的一線治療上，再去聯合上免疫治療，患者不僅有疾病無進展生存期的獲益，同時還有總生存期的轉換。

ICI+Bev/化療OS獲益富集於PD-L1陽性人羣

對於AACR OS最終結果又進行了亞組分析，發現OS獲益富集於PD-L1陽性高表達人羣中。這個數據是24.4個月對比16個月，換言之，高表達患者是更加獲益的人羣。

ICI+Bev/化療安全性可預期可耐受

化療聯合抗血管生成治療，再聯合免疫治療，安全性如何？

我們可以看到這個實驗結果，總體上發生嚴重的不良反應事件在臨牀上是可以耐受的。

KEYNOTE-024研究

帕博利珠單抗 vs 含鉑雙藥一線治療PD-L1 TPS≥50%人羣

KEYNOTE-024是一項開放性、Ⅲ期RCT研究，關鍵入選標準有未治療的Ⅳ期、PD-L1 TPS≥50%、除外EGFR突變或ALK融合的患者、無未經治療的腦轉移等。對於這樣的病人，如果一線治療明確不想使用三藥聯合，直接使用帕博利珠單抗對比經典的化療來觀察疾病無進展生存期以及OS等。

帕博利珠單抗一線治療PD-L1陽性人羣帶來顯著PFS、OS獲益

使用帕博利珠單抗一線治療PD-L1高表達人羣帶來顯著PFS、OS獲益，總生存期可達30個月。對於非小細胞肺癌患者的新藥的研發速度以及它的靶標越來越明確，患者的總生存也在不斷延長。在未來的非小細胞肺癌治療中，我們要探索更多、更準確的靶標，讓患者真正能夠從不同的治療中獲益，並且能讓患者的醫療保險以及經濟花費能夠達到最低。

帕博利珠單抗VS交叉調整後的化療，降低51%死亡風險

帕博利珠單抗相比與交叉調整後的化療，降低51%死亡風險。在臨牀工作中，我們對於驅動基因陰性的非小細胞肺癌患者，應該常規檢測患者的PD-L1的表達，對於PD-L1高表達的患者，應該優選免疫治療，這樣優於那些化療進展後再選免疫治療，相比它的單藥放在一線治療可以降低到51%死亡風險。

也就是說我們在臨牀工作中已經習慣給中晚期非小細胞肺癌患者進行EGFR、ALK等檢測，甚至給患者應用二代測序來進行400多個基因的檢測。隨着研究的深入，還提醒我們要開始把免疫靶標的檢測作爲臨牀工作中藥物治療方案選擇中的首選指標。

KEYNOTE-042研究

帕博利珠單抗一線單藥治療 TPS≥1%的晚期NSCLC

KEYNOTE-042研究和KEYNOTE-024研究有什麼區別？

KEYNOTE-042研究設計：在既往未經治療PD-L1表達≥1%，EGFR突變陰性和ALK陰性的晚期NSCLC患者中的Ⅲ期，隨機，開放標籤，對照，多中心試驗。並且，在分層因素中又包括PD-L1 TPS。

帕博利珠單抗vs 化療，達到了主要研究終點

從研究結果中發現，當PD-L1 TPS≥50%、≥20%、≥1%，HR從0.69降到0.77，再降到0.81，所以存在這樣的趨勢，越是高表達的患者，使用帕博利珠單抗的效果越好，對於低表達的患者也可以使用，也有獲益的趨勢，但沒有高表達的獲益那麼明顯。

中國人羣，帕博利珠單抗 vs 化療，中位OS延長了6.3個月

對於中國人羣而言，當PD-L1 TPS≥1%，最終結果，使用帕博利珠單抗和使用化療的OS分別爲20個月和13.7個月，延長了將近6.3個月。

KEYNOTE-189研究

帕博利珠單抗+化療一線治療任何PD-L1狀態NSCLC

KEYNOTE-189研究和上述兩種研究不同，它是免疫聯合化療來對比化療。關鍵入選標準與上述研究類似，非鱗狀NSCLC、無EGFR或ALK敏感性突變、任何PD-L1 IHC狀態等。

帕博利珠單抗+化療對比單純化療可實現PFS獲益

在ITT、PD-L1≥50%、PD-L1=1-49%、PD-L1＜1%人羣中，帕博利珠單抗+化療對比單純化療均可實現PFS獲益。

帕博利珠單抗+化療的OS優於單純化療

2020年的更新結果，在TPS≥50%人羣中，兩年的時候，雙藥聯合的OS爲51.9%，單藥的OS爲39.4%，TPS 1%~49%和TPS＜1%也都有獲益的趨勢。

晚期鱗癌NSCLC一線治療

IV期驅動基因陰性、鱗癌NSCLC治療

2019年《CSCO原發性肺癌診療指南》中，對於IV期驅動基因陰性、鱗癌的非小細胞肺癌患者，帕博利珠單抗單藥以及帕博利珠單抗聯合紫杉醇和鉑類都是1A類證據。

對於驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌患者，有越來越細緻的藥物選擇方案用於臨牀患者身上，而不再是既往的對於驅動基因陰性的患者就使用化療，進展後更換化療方案，再進展又更換方案。可以給患者進行免疫靶標的檢測、考慮在抗血管生成治療上是否聯合免疫治療。

Keynote-407研究

帕博利珠單抗+化療一線治療肺鱗癌可實現生存獲益

KEYNOTE-407研究，一項雙盲、安慰劑對照、3期RCT，納入559名未經治療的轉移性鱗癌NSCLC患者，1：1隨機分爲2組，在卡鉑/紫杉醇基礎上，分別聯用帕博利珠單抗或安慰劑。主要終點爲OS與PFS。在鱗癌中，帕博利珠單抗的OS爲15.9個月，安慰劑組爲11.3個月，mPFS分別爲6.4個月和4.8個月。換言之，對於鱗癌的一線治療中，使用化療聯合免疫治療優於單藥組。

有效改善中國人羣OS

中國擴展研究中的OS似乎更優於全球研究結果。在全球研究中，使用帕博利珠單抗+化療組的HR是0.71，但在中國人羣中能夠達到0.44。換言之，免疫治療可能對於中國人羣來講是一個更好的選擇。

有效改善中國人羣PFS

中國擴展研究的PFS也明顯優於全球研究。全球研究數據中使用帕博利珠單抗+化療組的HR爲0.57，中國人羣中HR爲0.32。

有效提高中國人羣ORR

除了能提高總生存期、疾病無進展生存期，還能提高中國人羣的ORR，可以高達36.8%，全球數據爲24.1%。

IMpower131：Atezolizumab+化療一線治療肺鱗癌3期RCT

阿替珠單抗是針對PD-L1的藥物，這是Atezolizumab+化療一線治療肺鱗癌3期RCT研究。

IMpower131最終OS：總體生存獲益富集於高PD-L1水平人羣

最後的實驗結果的趨勢和前面的研究一樣，無論是PD-1的藥物，還是PD-L1的藥物，總體生存獲益富集於高PD-L1水平人羣，對於中低表達的患者來說，獲益的趨勢沒有非小細胞肺癌中非鱗癌患者的獲益趨勢明顯。

晚期NSCLC二線治療

IV期驅動基因陰性、非鱗NSCLC的後線治療

二線治療相比於一線治療更簡單。在二線治療中，更多的免疫藥物已經開始取代我們既往所熟悉的化療藥物。在2019年《CSCO原發性肺癌診療指南》中，Ⅰ級推薦中的納武利尤單抗是1A類證據，多西他賽是1類證據，培美曲塞是2A類證據。Ⅱ級推薦中的帕博利珠單抗單藥也是1A類證據，包括今年在中國上市的阿替利珠單抗也是1類證據。從1類證據中我們可以知道，在二線治療中有更多的免疫藥物可以選擇，不僅有針對PD-1的K藥和O藥，還有針對PD-L1的T藥。

CheckMate 078研究

在中國人羣中證實納武利尤單抗二線治療療效

在CheckMate 078研究中，使用納武利尤單抗與多西他賽比較二線治療的療效。要注意的是，在二線治療中不可以再聯鉑使用，因爲一線治療中已經進展了，換用二線治療時就不要再去聯合順鉑、卡鉑或者奈達鉑等鉑類藥物。

納武利尤單抗二線治療NSCLC可實現顯著PFS獲益

在二線治療中，使用納武利尤單抗和單純的化療相比，疾病無進展生存期都是2.8個月，但它的風險比是0.77，P值是0.01。也就是說納武利尤單抗二線治療NSCLC具有獲益的趨勢，但這個趨勢沒有前面提到的一線治療的趨勢那麼明顯。

納武利尤單抗二線治療NSCLC可實現顯著OS獲益

從研究數據，我們可以看到使用納武利尤單抗的OS的效果非常好，HR值可達0.68，總生存期能夠達到12個月；使用多西他賽做二線治療的總生存期只有9.6個月，兩者相差將近3個月。並且，無論是對於鱗癌還是得非鱗癌來說，二線治療中使用免疫的單藥治療，患者都是獲益的。所以在臨牀工作中，二線治療可選擇的範圍的精準程度不像一線治療區分的那麼細緻。

KEYNOTE 010研究

帕博利珠單抗vs多西他賽二線治療NSCLC

關鍵入選標準也是PD-L1 TPS ≥1%。

2年OS更新：不同PD-L1表達水平OS情況

研究結果發現，使用帕博利珠單抗和多西他賽二線治療NSCLC的總生存期均獲益，但是對於PD-L1 TPS ≥50%的患者而言，它的總生存期的獲益趨勢更明顯，使用帕博利珠單抗能達到35%的獲益人羣，使用多西他賽做二線治療的獲益人羣只有13%。從這些數據我們可以看到，在二線治療中使用針對PD-1的藥物，包括O藥、K藥，患者的獲益都是優於化療的。

但是現在臨牀醫生困惑於使用K藥或者O藥去做二線治療，患者可能無法承受經濟花費，同時帶給國家醫療保險的負荷增加，也是臨牀醫生非常顧及的一方面。我們也希望在每年的國家藥價談判中，這些免疫藥物能夠不斷降價，能讓更多患者獲益。

OAK研究

Atezolizumab vs多西他賽二線治療NSCLC

ITT人羣及不同PD-L1水平OS獲益情況

從研究結果中發現，不同PD-L1水平的均可從阿替利珠單抗二線治療中實現OS獲益，也就是說 阿替利珠單抗二線治療的療效優於多西他賽。使用免疫藥物阿替利珠單抗做二線治療可以達到13.8個月的總生存期，化療則爲9.6個月，並且死亡風險降低27%。換言之，針對PD-1的藥物以及針對PD-L1的藥物用於二線治療，對於PD-L1 TPS≥1%的人羣來講，它都是優於傳統化療的二線治療方案。

各亞組人羣OS獲益情況

不同組織學類型OS獲益情況

不同組織學類型包括非鱗癌和鱗癌，從這兩條生存曲線看，非鱗癌的阿替利珠單抗 二線治療和多西他賽的OS分別爲15.6個月和11.2個月，鱗癌分別爲8.9個月和7.7個月，似乎非鱗癌比鱗癌的效果好。

LUX-Lung 8：阿法替尼用於經鉑治療進展肺鱗癌的臨牀療效

這是一項開放性、國際多中心、3期RCT，納入795名經鉑治療進展的鱗癌NSCLC患者，1：1隨機分爲2組，分別接受阿法替尼或厄洛替尼單藥治療。主要終點爲獨立中心評審PFS。生存終點：相比厄洛替尼，阿法替尼用於二線治療可顯著改善PFS及OS。

晚期NSCLC三線治療

講完二線治療，再來看現在患者的生存期已經越來越久。我記得十幾年前晚期肺癌的患者的生存期基本是半年到一年，現在越來越多的晚期非小細胞肺癌的患者的生存期大於5年。所有的臨牀進步都源自於新藥的研發以及新藥在臨牀中怎樣更精準的使用。對於患者來講，以前接受一線治療、二線治療，現在還有更多的患者也可以接受三線治療。三線治療中有中國的安羅替尼，不僅抑制VEGFR、PDGFR、FGFR，因此安羅替尼的抑瘤效果強。

ALTER0303研究：不分組織學類型

安羅替尼用於晚期NSCLC三線及以上治療的中國3期臨牀研究

ALTER0303是中國多中心、安慰劑對照、隨機雙盲3期臨牀研究，排除空腔特徵中央型鱗癌、無法控制或疾病控制＜2個月的腦轉移的患者。

安羅替尼三線治療帶來顯著生存獲益

使用多靶點的抗血管生成藥物安羅替尼與安慰劑相比，總生存期分別爲9.6個月和6.3個月，增加3.3個月，可能大家覺得僅僅多3.3個月有意義嗎？但是我們要考慮到，如果在三線治療中還能增加3.3個月，並且再乘以肺癌患者的基數的話，真正獲益的人羣也很多。疾病無進展生存期增加4個月。在三線治療中能有這樣好的兩組數據，給臨牀帶來了一個非常好的選擇的策略。

肺腺癌亞組療效結果

對於肺腺癌的亞組分析，無論是總生存期，還是疾病無進展生存期，相比安慰劑，安羅替尼可顯著改善PFS與OS。

肺鱗癌亞組療效結果

對於肺鱗癌的患者也一樣，三線治療使用安羅替尼的總生存期可以達10.7個月，安慰劑爲6.5個月，這是非常好的數據。使用安羅替尼相比於安慰劑的疾病無進展生存期增加了2.1個月。

無論是腺癌還是鱗癌，還是從組織學類型來看，如果在三線治療中使用多靶點抗血管生成藥物，能讓患者獲益。這就突破了我們以前的認識，以前很多病人到了三線就放棄治療了，用到最佳支持治療了，但現在有藥物可以去選擇。

安羅替尼治療安全性

在臨牀工作中，我們還關注安羅替尼有這麼多靶點，是否會帶來嚴重的不良反應？安羅替尼的不良反應主要爲高血壓與手足綜合徵。在臨牀工作中，對於這些頑固性的高血壓以及手足綜合徵的患者，可以通過減藥或者停藥以及加對症藥物來把不良反應降低，並且能夠讓藥物能起到正性的藥效，而且不會因爲不良反應而使患者難以耐受而終止治療。

總結

總體而言，對於驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌患者來說，一線衝鋒、奠定勝局。對於非鱗癌的驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌患者患者中，貝伐珠單抗+鉑雙藥以突破性生存獲益取代傳統化療成爲一線治療新標準。多類ICI單藥或聯合方案亦成爲一線/治療新選擇，未來隨着K藥、O藥、T藥、I藥這四種藥物的價格不斷在國談中降價，我們將會有更多的患者獲益。

在PD-L1低表達人羣中，貝伐珠單抗聯合化療的OS具有優勢，且性價比超高，安全性良好。

對於鱗癌的驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌患者中，ICI單藥或聯合方案大幅拓展一線選擇。

免疫治療二線治療均可全面改善PFS、ORR、OS；阿法替尼在二線治療中可實現生存獲益。免疫治療是我們所要面對的晚期非小細胞肺癌二線治療的必選的策略。二線治療是個阻擊戰，要節節抗擊，從二線治療現有的數據可以看到，免疫治療二線治療均可全面改善PFS、ORR、OS；免疫治療之外的阿法替尼在二線治療中可實現生存獲益，也是備選的策略。

如果一線治療和二線治療失敗了，三線治療有安羅替尼這個多靶點的抗血管生成藥物，源自於我國的臨牀實驗數據，與最佳支持治療相比，安羅替尼可顯著改善OS、PFS及ORR，不良事件可耐受。

綜上，面對驅動基因陰性的晚期非小細胞肺癌患者，臨牀醫生可選擇的方案越來越多，隨着越來越多的RCT研究結果不斷更新，我們需要把這些藥物在臨牀應用得更加精準，才能讓這些患者真正的獲益。

專家介紹

張艱

空軍軍醫大學第一附屬醫院呼吸與危重症醫學科主任醫師，教授，博士研究生導師；美國哈佛醫學院麻省總院胸部腫瘤中心訪問學者；熟悉呼吸慢病及呼吸重症之外，主攻肺癌的早期篩查及個體化治療；負責5項國科金，3項國家重大研發及省臨牀研究重點課題。第一作者或通訊作者在Clinical Cancer Research等國際知名雜誌發表論文19篇，獲中國抗癌協會科技獎一等獎。主要學術任職：陝西省醫師協會呼吸醫師分會 會長，中華醫學會呼吸分會肺癌學組 副組長，中華醫學會呼吸分會 9th青委會副主委，中國肺癌聯盟肺癌全程管理委員會 副主委，中國抗癌協會肺癌專業委員會陝西分會 副主委，中國肺癌聯盟陝西分聯盟 副主委。

本文完