據《Science》報道，2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者、京都大學免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo）近日宣佈，將對小野製藥公司（Ono Pharmaceutical Co.）提起訴訟，要求小野製藥對其PD-1抗癌藥物Opdivo，向他支付226億日元（合2.07億美元）的和解金。此前，本庶佑在一場專利糾紛案中爲與自己共有專利的小野製藥作證，並幫助該公司贏得鉅額賠償金，但一直未獲得屬於自己的那部分賠償金。

關於這次訴訟，要從PD-1的發現，本庶佑和小野製藥的關係，美國生物技術公司Medarex與百時美施貴寶（BMS）的關係，以及BMS與默沙東（Merck）的關於Opdivo與Keytruda的專利之戰說起。

事件發展時間線

1992年，本庶佑最早在淋巴細胞膜上發現了一種免疫球蛋白受體，當時認爲與細胞程序性死亡有關，故命名爲PD-1，1994年本庶佑找到人類的PD-1基因和蛋白，並在1999年首先提出PD-1是一個免疫系統的負調控因子，隨後本庶佑陸續發表了PD-1的免疫機制轉導研究，並發現程序性死亡 T 細胞所表達的 PD-1 分子可用於癌症治療。

本庶佑向一名前往京都大學的小野製藥研究員建議，合作開發抗癌藥物，而小野製藥彼時也正急需突破，因此雙方共同展開了合作。

2001年6月左右，本庶佑與小野製藥一起提交了一項國際專利：substance specific to human PD-1，在這個專利保護下，任何物質，只要特異性與人PD-1蛋白結合，就侵犯了本庶佑和小野製藥的專利。

2003年7月，本庶佑與“小野藥品工業”按照1比1的分配比例申請了專利。

2005年5月，本庶佑、小野製藥和Medarex宣佈達成合作協議，小野製藥獲得PD-1抗體除北美以外的全球權益，而Medarex保留PD-1抗體在北美的商業權益。

2006年6月，本庶佑、小野製藥和Medarex共同合作開發抗PD-L1和抗PD-1人用單株抗體中的一種抗PD-1單株抗體——Opdivo，向美國FDA遞交研究性新藥(IND)申請；並於同年開始針對復發及難治型實體腫瘤患者(非小細胞肺癌、大腸癌、黑色素瘤等)進行臨牀試驗。

2006年10月本庶佑與小野製藥簽訂了包含支付專利費的合同，然而支付給本庶佑的專利費卻不足銷售額的1%。

2009年，Medarex被BMS收購，Opdivo的臨牀試驗、知識產權與後續開發權利由BMS所主導。至此，Opdivo的專利權包括小野製藥和本庶佑，BMS則擁有此專利權的獨佔實施許可。

2014年6月，Opdivo在日本獲得批准用於治療黑色素瘤，成爲全球第一個被批准的PD-1，而正受困於專利斷崖及仿製藥競爭小野製藥迅速獲得新的增長，當年春季，小野製藥總市值達到約3萬億日元，在日本藥品製造業中躍居第二。

2014年9月4日，默沙東PD-1單抗Keytruda獲FDA批准。當夜，BMS向默沙東提起訴訟,稱默沙東的Keytruda侵犯了BMS/小野製藥關於PD-1抗體用於治療癌症的系列專利。

隨後，兩家公司就這兩款PD-1藥物的專利權展開了長時間的拉鋸戰，期間，本庶佑前往美國出庭作證，併爲訴訟提供了其他支持。

2017年1月20日，BMS/小野製藥宣佈和默沙東就PD-1單抗的專利訴訟簽署了一項和解及全球專利許可協議：默沙東要向BMS/小野製藥支付6.25億美元的首付款，以及在2017-2023年間Keytruda銷售額的6.5%，2024-2026年間Keytruda銷售額的2.4%，BMS和小野將按75/25的比例分成。粗略估算默沙東總共將支付超過60億美元（合6420億日元）。

2019年4月，本庶佑在新聞發佈會上表示要求與小野製藥重新開展合同談判。本庶佑及其律師稱，拒絕接受小野製藥約26億日元的報價，2006年簽署協議時，小野製藥對本庶佑的報酬沒有給予充分的解釋，本庶佑僅能從該藥的銷售和許可收入中獲得不到1%的份額，這不能反映出其所做的貢獻。律師表示合理的水平是5%到10%。同時，本庶佑表示希望與小野製藥公司直接談判，避免訴訟程序。

3年無果的談判之後——訴訟

2020年6月，本庶佑宣佈，將對小野製藥公司提起訴訟。

本庶佑表示，當年小野製藥在與他簽訂賠償協議時，因爲沒有預料到本庶佑在專利案中的作用，所以小野製藥承諾會向他支付默沙東提供和解金的40%，且無論和解金最終是多少，但之後，小野製藥又表示，只會向他支付1%的報酬；而持續到目前，小野製藥還未向他支付任何款項。

在與小野製藥進行了3年無果的談判之後，他決定將此事提交法庭。該訴訟將於6月中旬在大阪地方法院提起。

當年本庶佑想爲其PD-1研究成果申請專利，但包括京都大學在內的日本高校“沒有任何管理或申請專利的能力，甚至無法支付專利申請的費用”，於是本庶佑轉向了小野製藥，“我和小野製藥沒有在科學研究方面有過任何的合作，但是他們幫我申請到了專利”，本庶佑表示，日本企業仍在從科學家的研究成果中獲益，“我們認爲這一訴訟不僅針對我自己的情況，而且還支持學術界的許多其他科學家。”

此前，本庶佑已承諾將他在和解中得到的一部分賠償金捐贈給京都大學，以建立一擁有1000億日元資金的基金會，支持年輕的研究人員。

相關文章