KRAS是最臭名昭著的突變之一，因爲幾十年前研究人員就已經將KRAS確定爲癌症的重要治療靶點，從發現這一靶點至今的30年裏，還沒有一款直接針對KRAS突變的靶向藥物獲批。因此，人們一直認爲它是一種“不可摧毀的”蛋白質，這種蛋白質缺乏明顯的靶點可以讓小分子藥物可以結合並損害其功能。

近期，針對這一致命突變的藥物終於取得了重大突破！KRAS中的鑽石突變“KRAS G12C”

研究人員發現，KRAS G12C是一種特定的KRAS亞突變，是第12個密碼子的甘氨酸被半胱氨酸取代，約佔所有KRAS突變的44％，其中非小細胞肺癌腺癌中最常見，佔14％，其次是大腸腺癌佔5％，胰腺癌佔2％。

近期，針對這一特定的突變類型，終於在結直腸癌有了突破性進展，有兩款在研藥物重磅數據出爐。

KRAS G12C結直腸癌迎來兩款重磅新藥

01AMG510-疾病控制率高達76.2%！

在結直腸癌中，大概有40％的患者會出現KRAS突變，當存在這種突變的時候，使用EGFR抑制劑會產生抗藥性，臨牀治療非常困難，預後差。AMG 510是第一種進入可用於KRAS G12C結直腸癌患者的抑制劑。

在2020 ASCO會議上公佈的人類的第一個1期CodeBreak 100研究中最新的結直腸癌數據顯示，42名KRAS G12C突變患者都接受了臨牀標準治療方案，包括5-氟尿嘧啶（5-FU），伊立替康和奧沙利鉑[FOLFIRI] 發生耐藥或進展。對於如此難治的患者，在接受AMG510治療後3名患者腫瘤縮小，大約29名患者病情穩定，總體而言，客觀緩解率和疾病控制率分別爲7.1％（3/42）和76.2％（32/42）。目前二期的臨牀試驗正在進行中。

這款藥物可謂是火遍了腫瘤界和病友圈，並且FDA已經授予了AMG 510孤兒藥物指定用於KRASG12C陽性非小細胞肺癌和結腸直腸癌。好消息是，這款有望攻克KRAS的抗癌新星已經來到中國，即將正式開展臨牀試驗。3月9日，CDE（國家藥監局藥品審評中心）官網公佈，安進公司研發的KRAS G12C抑制劑AMG 510臨牀申請獲藥審中心承辦，意味着將在不久後開始招募國內晚期腫瘤患者，想申請的患者可以將基因檢測報告發送至全球腫瘤醫生網醫學部初步評估，我們也將及時爲大家報道招募信息。

AMG510的作用機制

特異性結合KRAS G12C

鎖定

失活

02MRTX849橫空出世，對肺癌，結直腸癌初顯成效

一款Mirati開發的MRTX849，在AACR期刊《癌症發現》上的一篇論文中也報告了令人鼓舞的人類成果。其KRAS（G12C）抑制劑MRTX849使六名肺癌患者中的三名以及四名結腸癌患者中的一名腫瘤縮小。

MRTX849是一款針對KRAS G12C突變體的特異性優化口服抑制劑。在名爲MRTX849-001的1/2期臨牀試驗中，MRTX849在治療攜帶KRAS G12C基因突變的非小細胞肺癌（NSCLC）和結直腸癌（CRC）患者時表現出可喜的安全性和抗癌活性。

目前招募了17名患者，其中包括10名NSCLC患者，4名CRC患者，3名其它癌症類型患者。試驗結果表明，截至2019年10月11日，12名患者可以被評估：

在接受最高劑量治療的患者中，3/5能被評估的NSCLC患者，和1/2能被評估的CRC患者達到部分緩解，其它患者病情穩定。

在接受所有劑量治療的患者中，3/6能被評估的NSCLC患者，和1/4能被評估的CRC患者達到部分緩解。

截至數據截止，所有劑量水平的治療持續時間NSCLC患者爲6.7至38.6周；CRC患者9.9至30.1周。

攻破KRAS堡壘，勝利在望！

除了Mirati公司的MRTX849和安進公司的AMG 510外，一種稱爲羥氯喹的自噬抑制劑和一種阻斷MAPK途徑中蛋白質的藥物trametinib（曲美替尼 Mekinist）一起治療可以減緩在移植了KRAS- 突變的人胰腺腫瘤的小鼠中腫瘤生長並延長存活時間。由於KRAS基因在近30％的癌症中發生突變，包括結腸直腸癌和肺癌，因此這種方法可能適用於很多人。

專家表示，對於病情嚴重的癌症患者，任何藥物超過35％的應答率將被視爲一項重要突破。史上最難攻破的基因突變KRAS即將有靶向藥問世，從此，無論是肺癌還是其他癌症如結直腸癌、胰腺癌等又將多了一個有治療希望的檢測靶點！我們拭目以待，期待新藥早日上市，造福大衆！

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