編者按：

近年來的技術發展，使得人們重新關注噬菌體療法。然而，噬菌體療法想要真正走入臨牀面臨着不少的困難，尤其是噬菌體的宿主特異性帶來的挑戰。究竟如何才能開發出具有商業潛力的噬菌體療法？應該選擇什麼領域作爲噬菌體療法的切入點？

今天，我們共同關注噬菌體療法，一起看看應該如何應對噬菌體療法的挑戰。

① 噬菌體療法

在過去的幾個月裏，鋪天蓋地的新聞報道都圍繞着 Covid-19，感染率的飆升導致其全球大流行，目前已有超過百萬人受到了影響。然而，另一類微生物——超級細菌所構成的威脅可能比 Covid-19 更大。

根據世界衛生組織（World Health Organization）的估計，每年全球超過 70 萬人死於抗生素耐藥性。而且，隨着細菌的不斷進化，現有的抗生素紛紛失效，除非我們找到新的解決辦法，否則，預計到 2050 年，每年死於抗生素耐藥性的人數，將上升到 1000 萬。

這一問題可能還會對醫療保健的其他方面產生影響，比如癌症治療。已經有研究發現，在癌症患者中，超級細菌的感染率有所增加。由於這些機會性感染的威脅，一些腫瘤治療方案可能會在未來 10 年內失去效果。

現在，有一個新的解決方案或可阻止超級細菌的感染，而且這一方案在一個多世紀前就已經爲人所知，那就是噬菌體療法。

雖然在 1917 年就發現了噬菌體，但是隨着青黴素和其他抗生素的發現，加上使用噬菌體治療的複雜性，所以直到現在噬菌體療法都沒有太多的應用。但是抗生素耐藥性所帶來的危機的緊迫性，導致人們重新對這些被遺忘已久的治療方法產生興趣。

不僅如此，歐洲生物技術部門還牽頭引領了歐洲的噬菌體療法。歐洲生物技術部門相信，在過去十年裏所產生的技術進步，已經使得利用噬菌體治療一系列疾病成爲可能。

奧地利公司 PhagoMed 的首席執行官 Lorenzo Corsini 說：“研製噬菌體藥物，在十年前是不可能的。”。該公司致力於治療泌尿道感染和醫學植入所帶來的相關感染。

Corsini 補充道：“你需要對大量的噬菌體和細菌菌株進行測序，考慮到成本，所以測序價格應該儘可能地低，然而這種廉價的測序價格直到最近幾年才得以實現。現在有幾個前景光明的候選生物技術正在研發中，它們的設計出發點，正是基於這些未得到充分利用的天然殺菌劑——噬菌體。”

② 噬菌體成果轉化

大規模推廣噬菌體療法的障礙之一是噬菌體的“挑食”行爲。儘管在體內有高達上萬億的噬菌體存在，但每個噬菌體卻只會被特定的細菌菌株所吸引。因此，識別針對特定微生物的一組噬菌體，是一個既費力又昂貴的過程。這意味着，只有在其他療法不起作用時，纔會求助於噬菌體療法。

以色列生物技術公司 BiomX 的首席執行官 Jonathan Solomon 解釋說：“設計出一種廣泛適用的噬菌體產品，是很棘手的一件事。因爲每個病人體內的細菌菌株都不盡相同。”該公司正在致力於開發針對與痤瘡、炎症性腸病和結直腸癌等慢性疾病有關的有害細菌的定製噬菌體療法。

“我們工作的關鍵是要識別並優化噬菌體的組合，以便儘可能多地針對這些不同的菌株。這是一項相當艱鉅的任務，需要先進的技術，如機器人技術、生物信息學，有時還需要合成生物學方面的技術。”Jonathan 說。

十年前，這些技術中有許多技術還是不可用的。但是經過技術的發展，通過基因工程技術在實驗室中創造噬菌體，在現在已成爲可能。科學家們可以有效地設計出具有一系列理想特性的噬菌體，例如具備廣泛的細菌靶標範圍，以及能夠更好地溶解目標細菌的細胞壁。

最好的噬菌體方案被合成優化爲雞尾酒療法（多種噬菌體的混合物）。

雖然這些療法在目前還處於早期階段——PhagoMed 的產品和 BiomX 的大多數慢性疾病療法仍處於臨牀前開發階段——但一直有積極的進展。例如，BiomX 公司最近公佈的I期試驗結果，BiomX 的噬菌體療法（以局部凝膠的形式提供），顯著降低了一種可導致痤瘡的細菌的相對丰度。

③ 懷疑的平息

噬菌體療法若想真的進入臨牀，推廣使用，不僅需要新的技術，而且還要努力克服相當數量的障礙。在醫學界，這些療法仍然被視爲賭徒般的最後一搏，直到最後一種抗生素治療失敗，醫生們纔會斗膽去嘗試。

Corsini 認爲，要改變這些觀念，生物技術行業有必要努力開發出一種基於噬菌體的產品，同時這種產品應該要比現有的治療方法具有明顯的優勢，並因此自動成爲治療中的一種選擇。

Corsini 說：“我們需要的一個特殊領域——與醫療植入物有關的感染方面。這些感染大多是由一種叫做葡萄球菌的細菌引起的，它們對外科醫生來說是一個可怕的併發症，因爲微生物所形成的生物膜，無法被抗生素穿透。”

Corsini 談論道：“目前的標準治療方案是通過手術移除生物膜，通常包括整個植入物，因爲在目前已知的抗生素庫中，還沒有任何一種抗生素可以穿透生物膜殺死細菌。

然而，噬菌體已經進化到能夠附着在生物膜上。它們甚至擁有特殊的酶，來降解細胞外基質，細胞外基質是細胞的保護生物膜的一層粘液。這使得創造出一種固定的、現成的雞尾酒噬菌體療法來對付這些感染，成爲可能。”

雖然 Corsini 和他的 PhagoMed 公司都對這一前景都持樂觀態度，但這種產品的療效在臨牀環境中的再現性，仍有待證實。

這就是爲什麼法國生物技術公司 Pherecydes 正在努力嘗試一種完全不同的方法。

Pherecydes 公司正在針對一系列不同的情況開發噬菌體療法。Pherecydes 公司認爲與其試圖生產一種可以給任何病人使用的產品，倒不如針對病人的具體情況開發出個體化的噬菌體治療方案。該公司首先對病人的細菌感染進行詳細的初步分析，然後根據感染情況調整噬菌體混合物。

在經濟上，Pherecydes 公司的方法比目前的治療方法顯得更加可行，因爲該公司的噬菌體是大批量生產的，因此可以用於任何具有類似細菌菌株的病人。

“我們已經開發出了精準噬菌體療法的概念，即使用對其菌株有活性的噬菌體來治療患者，” Pherecydes 公司首席執行官 Guy-Charles Fanneau De La Horie 解釋說，“這種療法可以在 48 小時內完成，並且符合醫院目前的工作方式。”

De La Horie 繼續說：“我們的噬菌體已經通過靜脈注射的方式輸送到病人體內，沒有副作用報告。”

該公司計劃在 2021 年啓動噬菌體治療產品的 I/II 期試驗，用於治療囊性纖維化患者的複雜的骨骼和關節感染以及肺部感染。

④ 未來的計劃

CRISPR 等新技術的不斷出現，很可能最終幫助噬菌體療法在未來得到廣泛的應用。

美國學者正在探討的一個想法是，利用 CRISPR-Cas9 技術對噬菌體進行基因工程化操作，以獲得更大範圍的首選細菌。這個概念似乎很有前途，儘管正如 De La Horie 指出的那樣，要讓這樣的產品獲得監管機構的許可，將是一個挑戰。

他解釋說：“在這種情況下，給病人使用的產品將會是一種轉基因生物。我們相信，在歐洲獲得批准，將是一個真正的挑戰。”

此外，現在越來越多的科學家正在研究微生物組以及腸道內某些細菌種類在導致各種疾病方面的作用。BiomX 公司相信，噬菌體療法在探尋慢性疾病的潛在原因上，可能會發揮出相應的作用，尤其是在更多的腸道微生物種類被發現的情況下。

BiomX 公司正在與東京慶應義塾大學（Keio University）的一批學者們合作，他們發現了一種名爲肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumonia）的細菌中的某些特定菌株在炎症性腸病中扮演着關鍵的角色。

通過誘導炎症反應，該團隊已經能夠開發出一種針對這些細菌的噬菌體雞尾酒療法。2020 年的晚些時候，這種雞尾酒噬菌體療法將進行炎症性腸病 I 期臨牀試驗。

然而，不論使用什麼生物技術開發噬菌體療法，都要面臨資金問題。De La Horie 指出，爲細菌感染開發治療方法，要面臨經濟層面的挑戰。自 2009 年以來，監管機構共批准了 16 種抗生素，其中 6 種抗生素的研發公司目前已經破產，比如美國的 Melinta Therapeutics 公司。

De La Horie 認爲，這最終需要政府的干預，以確保生產抗菌療法的流程，在經濟上是可行的。

“顯然需要這樣的噬菌體療法，”他強調說，“它們越早上市，對患者就越有好處。我們經常收到法國醫院提出的這類治療請求，這些事實證明了這種需求。”

有一些跡象表明，各國政府越來越重視關於“如何應對抗生素耐藥性”的呼籲。例如，英國國家衛生服務體系在 2019 年開始試行一項計劃，讓抗生素商業化的公司以訂購的模式進行付費，而不是隻是在抗生素使用時才進行付費。

如果像英國那樣的政策能夠取得成功，那麼，那些致力於開發其他的用於解決超級細菌危機的方案（包括噬菌體療法）的公司的前景，將非常樂觀。

作者｜David Cox

編譯｜朱國利

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