來源：人體真是太奇妙了！

誰都知道男女有別，但，免疫力居然也有性別差異。並且，還是“女強男弱”，我可太……

前不久，《免疫》雜誌上的一篇綜述指出，男性感染新冠病毒後比女性更容易出現重症，並且死亡風險更高，而這很可能是由於女性對病毒的免疫反應比男性更強造成的。

上週《自然》雜誌上的一項研究也證實，男性在感染新冠肺炎後，多種與固有免疫反應相關的細胞因子明顯升高，而T細胞的激活較弱，而這可能導致男性患者更容易發生“細胞因子風暴”，病情更加兇險。相反，女性患者體內的免疫應答則以T細胞激活爲主，可以迅速殺滅被病毒感染的細胞，有效控制病情。

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不僅如此，女性在HIV急性感染時，其血液中病毒RNA載量會比男性少40%；女性接種一半劑量的滅活流感疫苗即可產生與接種全劑量疫苗的男性體內滴度相同的抗體；女性癌症死亡風險只有男性的一半，女性癌症患者接受PD-L1抑制劑治療的效果要比男性患者好，等等[3]。

如此看來，女性的免疫力可真是太強大了，不禁要爲女性朋友鼓掌呢！

但是免疫力強並非百利而無一害，相比於男性，女性更容易患炎症性疾病及自身免疫疾病。例如，美國的一項研究發現，80%的自身免疫疾病發生在女性身上。

那麼，男女之間的免疫究竟有哪些差異，這些差異的背後又有哪些因素在起作用呢？

接下來就讓我們一起去尋找這些問題的答案。

男女免疫差異大

首先是固有免疫的男女差異。

這裏簡單舉幾個例子。

在體外實驗中，用Toll樣受體7（TLR7）配體刺激外周血單個核細胞，女性血細胞產生的α干擾素更多，干擾素調節因子5（IRF5）基線水平也比男性高。而如果用脂多糖刺激外周血單個核細胞，男性血細胞產生的腫瘤壞死因子要比女性的多。此外，體外培養的外周血單個核細胞全血細胞計數顯示，男性的NK細胞頻率比女性高，而女性的中性粒細胞和巨噬細胞的吞噬活性要比男性高。

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其次是適應性免疫。

女性，不論是兒童還是成人，CD4+T細胞數量及CD4/CD8的比率都比同年齡的男性高，而男性的CD8+T細胞的頻率要高。

另外，CD4+T細胞亞羣的活性和分佈在男女之間也是不同的。用植物凝集素刺激人外周血單個核細胞，女性產生的Th2型細胞因子（如IL-4、IL-10）更多。女性原初CD4+T細胞受到刺激後會產生更多的γ干擾素，而男性原初CD4+T細胞則會產生更多的IL-17。

並且不論年齡多大，女性都會比男性產生更強烈的抗體反應、更高的免疫球蛋白基線水平、數量更多的B細胞。

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由此可見，不論是固有免疫還是適應性免疫都存在男女差異，那麼這種性別差異究竟是什麼原因造成的呢？

差異背後有原因

造成男女免疫差異的首要因素就是性染色體。

X染色體上的許多基因可以調節免疫功能，並會影響免疫相關疾病發展中的性別差異。這些基因有模式識別受體（如TLR7和TLR8）、細胞因子受體（如ILRG、IL3RA2）、轉錄因子（如FOXP3）。

這裏舉一個例子。

患有Klinefelter綜合徵的男性有兩條X染色體，其睾酮量低、促性腺激素和雌激素濃度高。與正常男性相比，Klinefelter綜合徵患者在免疫上跟女性更相似——免疫球蛋白濃度更高、CD4+T細胞數量多、CD4/CD8的比率高、B細胞數量多。

而只有一條X染色體或部分X染色體缺失的Turner綜合徵女性，其IgG和IgM、T細胞和B細胞水平比正常女性低。

這兩種疾病的患者自身免疫疾病的發生率更高，這也表明X染色體會影響自身免疫疾病的易感性。

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其次是miRNA和長鏈非編碼RNA。

X染色體上包含了約80種miRNA，而Y染色體僅包含2種miRNA，這些miRNA在免疫反應的男女差異中發揮作用。而長鏈非編碼RNA則會調節固有免疫和適應性免疫相關基因的轉錄。

第三個影響因素是激素。

雌激素，如17β-雌二醇（E2）可以通過在淋巴細胞中廣泛表達的雌激素受體，對固有免疫的多個方面產生影響。

例如，採用E2治療，可引起人血液和肺中的中性粒細胞數量增加；在體外條件下，E2可促進NK細胞γ干擾素分泌增加，並增強細胞毒性。此外，E2也可增強體液免疫和細胞免疫。一般而言，低濃度E2促進Th1型反應和細胞免疫，而高濃度E2增強Th2型反應和體液免疫。

另一種雌激素孕酮（P4）也會對免疫產生影響。

P4具有廣泛的抗炎效應，主要通過孕酮受體發揮作用，而這些受體廣泛分佈在多種免疫細胞上，比如NK細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞和T細胞。

研究發現，與未經P4處理的細胞相比，暴露於P4的巨噬細胞和樹突狀細胞呈較低的活化狀態，並且產生的IL-1β、TNF量也比較少。

與雌激素不同的是，雄激素通常會抑制免疫細胞的活性。例如，睾酮可降低NK細胞的活性，還可降低巨噬細胞產生的腫瘤壞死因子、誘導型一氧化氮合成酶、一氧化氮。

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儘管基因和激素是免疫反應男女差異的最顯著影響因素，但也不可忽視另一類影響因素，那就是環境因素。

例如，在岡比亞開展的一項安慰劑對照研究發現，孕媽媽在孕期是否補充微量元素會影響胎兒的與免疫及預防感染相關基因的甲基化，而這種影響男女有別。其中，補充微量元素組的女胎兒受影響最大，沒有補充微量元素組的男胎兒受影響最大。

母乳餵養對新生兒免疫的影響也有差異。母乳餵養降低了女嬰兒呼吸道感染的風險，但男嬰兒並沒有獲得相應的免疫益處。

簡而言之，男女免疫差異受到性染色體、miRNA和長鏈非編碼RNA、激素和環境的共同影響。

至於爲何男性會甘心比女性免疫力弱，一種可能的解釋是，在生存和生育之間，機體要做出取捨，而男性爲了增強生育成功率而甘願承擔感染後體內病原體載量高、免疫功能降低的風險……