延長生命但降低質量，這種肺癌靶向聯合方案你會選擇嗎—抗癌管家

抗癌管家-康愛管家提示：靶向治療“革”了化療的“命”，但自己也被耐藥的問題困擾，於是有人就要問了，爲啥一定要化療、靶向二選一，全都要豈不美哉？

不僅是患者，研究人員們對目前單藥靶向治療的療效也不甚滿意，所以纔會有各種各樣的聯合治療方案——靶向聯合化療、靶向聯合抗血管生成治療，並且，這兩者均成爲EGFR突變患者的一線治療選擇。

表1：2020 CSCO指南將靶向聯合化療作爲II級推薦

此前，我們說了不少靶向聯合抗血管生成治療的事情（加一種藥，可延長肺癌患者總生存期），但其實，靶向聯合化療的效果並不亞於聯合抗血管生成藥物。今天我們就來說說這個一直被廣泛使用、討論的靶向聯合化療方案。

從化療到靶向，到底是“革命”還是“改革”？

化療的治療方式，源於一種非常樸素的癌症觀念，認爲腫瘤和細菌、病毒一樣，是來自外界的壞東西。因此，使用化療藥物毒殺這些壞東西，人體也就痊癒了。但科學家們後來發現，情況並沒有那麼簡單。抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。癌症並非來自外界，而是來自我們自身的基因突變，癌細胞是我們身體的一部分。

隨着認知水平不斷提升，目前，癌症已經被認爲是一個多基因累計突變的多步驟過程，基因突變是腫瘤產生、發展的根本源動力。肺癌驅動基因的發現開啓了肺癌個體化治療的大門，肺癌從此多了一個分類方式——分子分型。

2000年初的時候，含鉑雙藥方案治療非小細胞肺癌患者，中位生存期僅7.9個月。2009年~2013年，多項隨機對照研究證實，EGFR-TKI一線治療EGFR突變的非小細胞肺癌，無論是有效率還是無進展生存期，均是化療的兩倍多，症狀控制情況也顯著優於化療。

自此，靶向治療成功把化療從一線方案逼“退位”，但這並不意味着肺癌患者不再需要化療了。

靶向治療遠沒有達到替代化療的地步，這是由雙方的治療機制差異決定的。靶向治療之所以會耐藥，是因爲腫瘤存在一個基本特性：腫瘤異質性。所謂“異質性“，就是“一龍生九子，九子各不同”。腫瘤不斷增殖、生長的過程，其實就是不斷“生孩子”的過程，這些“兄弟姐妹”們就像龍的九子一樣，各自都不一樣。

一個腫瘤病竈裏的腫瘤細胞，可以是多到數以億計的，已經不能用“兄弟姐妹”來形容了，更像是不同國家、不同家族組成的大社會。在某種意義上，癌症不是“一種疾病”，而是一大“羣”疾病的組合。

腫瘤異質性爲腫瘤的“進化”提供了基礎。靶向藥的作用是抑制對其敏感的腫瘤細胞的生長，但腫瘤中常常同時存在着對靶向藥不敏感的腫瘤細胞。隨着治療的進行，敏感的腫瘤細胞不再生長或是直接死亡，而不敏感的腫瘤細胞得以繼續增殖、生長，不久之後，整個腫瘤就只剩下不敏感的腫瘤細胞了。

另一方面，也許腫瘤內原本沒有對靶向藥不敏感的腫瘤細胞，但不巧在靶向治療的過程中，恰好“生”出了那個對靶向藥不敏感的後代，這個後代逃脫了靶向藥的殺傷，繼續增殖、生長，也會導致耐藥的產生。

化療相比靶向治療，卻不存在這樣的問題。化療最被詬病的一點，也就是“玉石俱焚”、“敵我不分”，但這成爲化療的優點。化療藥物基本是針對細胞不同的分裂增殖過程發揮作用的。只要是增長迅速的腫瘤細胞，化療都具有殺傷性，不會出現靶向治療只抑制某一類細胞的情況。

靶向聯合化療，顯著延長生存期

化療和靶向，一個“涉獵廣”，一個“專精”，某種程度上很合拍。正因如此，研究人員很早就開始對靶向聯合化療進行研究。

NEJ005研究比較了吉非替尼+卡鉑+培美曲塞同時和交替用於EGFR敏感突變非小細胞肺癌一線治療的療效，結果顯示，PFS無差異，而同步使用組的中位生存期較長，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。兩組的中位MST分別爲41.9個月和30.7個月（HR=0.58，P = 0.036）。因此，III期NEJ009研究採用了同步使用EGFR TKI+化療對比單用EGFR TKI用於EGFR突變非小細胞肺癌患者的療效和安全性。

NEJ009研究是首例對比EGFR靶向藥聯合含鉑類雙藥（培美曲塞+卡鉑）與單藥EGFR靶向藥一線治療EGFR敏感突變晚期非小細胞肺癌的III期臨牀研究，2018年ASCO大會上公佈了NEJ009研究數據，結果顯示聯合治療組的中位無進展生存期達到20.9個月，而單藥組僅11.2個月。並且，聯合組的中位總生存期也顯著延長。

此外，2016年9月，《J Clin Oncol》雜誌發表了一項探索化療和EGFR靶向藥聯合的隨機、II期臨牀研究，共納入195例東亞EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者。與吉非替尼單藥組相比，吉非替尼聯合培美曲塞組的患者中位無進展生存期延長近5個月（15.8個月 vs 10.9個月）。

靶向聯合化療方案存在的問題

儘管目前的臨牀試驗數據不錯，但靶向聯合化療目前仍需要更多的臨牀試驗數據支持，特別副作用和安全性方面。目前，聯合方案試驗數據比較充足的僅EGFR突變，其它突變的患者暫不建議，CSCO指南也並未推薦其它突變患者接受聯合治療。