選擇合適的治療方案、做好結核篩查和檢測並予以預防性抗結核治療，是降低結核風險的關鍵~

類風溼關節炎（RA）是一種常見的、以關節滑膜炎爲主要特徵的慢性自身免疫性疾病。由於患者免疫系統紊亂，再加上治療過程中激素、免疫抑制劑或生物製劑的使用，RA患者結核感染風險較高。RA患者如若合併結核，不僅加重病情、加大治療難度，嚴重者甚至會危及生命。

生物製劑的出現，使RA治療進入新時代。但結核感染風險是生物製劑應用過程中不可迴避的話題。那麼，RA患者應該如何有效預防結核、降低結核感染風險呢？

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潛伏的危險：不容忽視的結核感染風險

結核病是由結核分枝桿菌（TB）感染引起的一種慢性傳染病，其危害不可小覷。如未及時發現和治療，有發展成爲難治的耐藥結核病的風險，使治療療程延長，並帶來一系列合併症，造成多臟器衰竭，甚至死亡[1]。結核病嚴重威脅人類健康，是世界各國重點關注的公共衛生問題之一。

我國是結核大國，結核病患者人數衆多，居世界第二，僅次於印度。據報道，我國每年有80餘萬人患上結核病[2]，雖然近年來發病率較之前有所下降，但下降速度十分緩慢。目前，我國活動性肺結核感染患者已超過400萬，而這還只是結核病冰山一角——還有許多潛伏性結核感染（LTBI）患者，感染人數在5~6億，其中約10%會患上結核病[3]。結核病防治任重而道遠。

RA患者是結核病感染的高危人羣。研究發現，RA患者結核感染風險較普通人羣高出4倍，而這可能與疾病本身引起的免疫紊亂以及免疫抑制藥物使用有關[4]。因此，對於RA患者來說，結核感染是其診療過程中必須考慮的風險因素，需予以重視。

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RA治療藥物可能增加結核感染及復燃風險？不可大意！

結核感染、復燃與免疫紊亂密切相關。在健康人羣中，正常免疫機制可有效抵禦結核桿菌 入侵：少部分人羣可徹底清除體內結核分枝桿菌，其他感染人羣雖無法完全清除病菌，但自身免疫系統可控制結核分枝桿菌複製，使之處於休眠狀態，保持一種無症狀、無傳染性的潛伏性結核感染狀態。當機體免疫力低下時，免疫系統對結核桿菌控制力削弱，它們在體內生長和繁殖，導致活動性結核的發展 [5, 7]。

RA的傳統治療藥物如糖皮質激素、免疫抑制劑等，雖在一定程度上減緩了機體自身免疫反應，但同時可能導致體內結核分枝桿菌活化，增加活動性結核的風險。一項爲期10年的病例對照研究顯示，糖皮質激素的 使用與患者結核發病率呈現強烈相關性 [6]；而傳統合成改善病情抗風溼藥物（csDMARDs）如甲氨蝶呤的使用亦有致結核的個例報道，對於其是否顯著增加RA患者結核發病率尚需進一步研究證實[7]。

隨着生物醫學領域不斷創新和進步，RA治療中生物製劑不斷湧現：有靶向細胞因子的生物製劑，如腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑、白介素（IL）-6抑制劑；也有以免疫細胞爲靶點的生物製劑，如以B細胞爲靶點的託珠單抗、T細胞爲靶點的阿巴西普等。這些生物製劑臨牀療效 顯著，填補了過去傳統藥物未能滿足的治療需求。

但生物製劑的使用，尤其是阻斷固有免疫和適應性免疫相關因子的生物製劑，有可能增加患者機會感染事件的發生風險[8]。

近年來多項研究發現，許多細胞因子在結核免疫發病中發揮了重要作用，如TNF-α、IL、干擾素（IFN）等[9]（圖1），抑制這些細胞因子將損害其在抗結核免疫機制中所發揮的保護作用。以TNF-α爲例，TNF-α是重要的促炎因子和免疫調節因子，可促進結核性肉芽腫的形成和維持，有助於抵抗結核桿菌感染。 應用TNF-α抑制劑會導致其表達下降，造成結核分枝桿菌大量繁殖，引發感染事件 [9,10]。已有相關研究表明，使用TNF-α抑制劑治療的RA患者，其結核患病率比普通人增加12-20倍[11]。

圖1：不同細胞因子對結核分枝桿菌的影響[7]

阿巴西普是國內新上市的生物製劑，具有較爲獨特的作用機制：它作爲一種T細胞共刺激信號調節劑，通過與抗原呈遞細胞表面的CD80/CD86結合，阻止後者與T細胞表面CD28相互作用，從而抑制自身抗原所誘導的T細胞活化，減弱下游炎症反應。

已有多項長期臨牀研究表明，應用阿巴西普治療RA無結核病例發生：AGREE研究[12,13]：爲期2年、雙盲3期臨牀研究。其安全性數據表明，阿巴西普治療組未報告機會性感染或肺結核病例；AMPLE研究[14,15]：爲期2年、多中心、前瞻性、隨機對照的3期臨牀研究。治療期間，阿巴西普組無結核發生，而阿達木單抗組有2例結核；ATTAIN研究[16]：一項隨訪至5年的隨機、3期試驗表明，阿巴西普長期治療期間無結核病例報道；

圖2：ATTAIN研究中，隨訪至5年阿巴西普組無結核病例發生[16]IM101-100研究[17]：一項隨訪至7年的多中心、隨機、2期試驗表明，阿巴西普組無結核病例報道；

圖3：IM101-100研究中，隨訪至7年阿巴西普組無結核病例發生[17]

基於以上結核易感性分析得出，阿巴西普的結核發生風險低，安全性相對較好。

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RA患者使用生物製劑的結核管理

生物製劑的出現使RA治療邁上了新徵程，其在帶來顯著療效的同時也存在着一定的安全風險，如結核感染風險。如何平衡其獲益和風險，是我們在RA治療中需要掌握的一門獨特的“藝術”。

在RA治療中，爲降低患者結核感染風險，應強調臨牀管理規範：不同生物製劑所帶來的結核感染風險不一樣。2018年亞太風溼病學會聯盟（APLAR）更新的指南中指出，若患者具有結核病史或是潛伏性結核感染，應選擇除TNF抑制劑以外的靶向治療[18]。儘可能地選擇結核風險較低的生物製劑（如阿巴西普）進行治療；在各大指南，如2015美國風溼病學會（ACR） [19] 及2018APLAR指南 [18] 中均指出，開始免疫調節治療前，應該對患者進行結核菌暴露和感染的篩查，查看有無潛在結核感染；在治療中，通過每年的結核病檢測進行密切監測；

圖4：RA患者使用生物製劑前的結核篩選[20]結核篩查試驗陽性的患者（或潛伏結核患者）應按照診療標準進行常規治療後再開始生物製劑治療。

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小結

結核病在全世界流行廣泛，我國更是其高發地區。RA患者中結核發病率較一般人羣高，在其治療中尤其需要注意潛在的感染風險。

不同生物製劑由於作用機制不同，所帶來的結核感染風險也有所差異。在多項長期臨牀研究中，阿巴西普表現出良好的安全性，結核發生風險低，能一定程度避免生物製劑使用過程中的感染風險。

考慮使用生物製劑的RA患者應加強潛伏性結核感染的篩查，做好早期預防，密切監測，積極治療。

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