來源：環球科學

圖片來源：Zsolt Czeglédi/AP

美國食品藥物管理局（FDA）於22日正式批准了第一種新冠治療藥物：瑞德西韋。瑞德西韋目前可用於治療年齡12歲、體重40千克以上的新冠患者。值得注意的是，就在上週，包括瑞德西韋在內的世界衛生組織（WHO）“團結試驗”宣告失敗，這項試驗未能找到有效療法。

FDA與WHO的結論存在分歧，其重要原因在於，根據美國國家過敏和傳染性疾病研究所的臨牀試驗結果，瑞德西韋很可能會縮短患者的康復時間，但對患者死亡率的改善並不顯著。因此，這款藥物或能幫到部分新冠患者，但還稱不上救命“神藥”。

瑞德西韋（Remdesivir）是目前新冠藥物的最佳候選者之一。這是一種能干擾病毒複製的藥物。根據美國國家過敏和傳染性疾病研究所（NIAID）在四月末的一項有1062人蔘與的臨牀試驗，瑞德西韋能縮短患者的康復時間。試驗中，使用了瑞德西韋的患者平均需要11天就能康復，但對於使用安慰劑的患者來說，這個數字則是15。

NIAID的主任安東尼·福奇（Anthony Fauci）指出，雖然瑞德西韋只縮短了31%的康復時間，並非100%，但這項試驗表明瑞德西韋的確能幫助人體抵禦新冠病毒。

福奇表示，相比於安慰劑組的患者，瑞德西韋組患者的死亡率也更低，但這個差異並不顯著。然而，兩組患者的康復時間有顯著差異。這已經足夠說服研究者們提前終止試驗了——既然瑞德西韋表現出了顯著療效，試驗人員就要保證安慰劑組的患者也能用上這種藥。在四月末的一場新聞發佈會中，福奇指出，瑞德西韋將成爲新冠肺炎的一種標準療法。

10月8日，就在新聞發佈會的五個月之後，由NIAID資助的新冠肺炎自適應治療試驗（ACTT-1）小組在知名期刊《新英格蘭醫學雜誌》上發表了瑞德西韋試驗的最終報告。在最終報告中，研究者指出瑞德西韋組的康復時間平均爲10天，而安慰劑組則是15天。雖然兩組患者的死亡率仍然沒有顯著差別，但在康復時間上的顯著差異（p < 0.001）說明，瑞德西韋確實能用於治療新冠肺炎。在結論中，研究者表示這項研究的結論與之前許多小規模試驗的結論相符。例如，中日友好醫院的王辰教授在疫情早期發表於《柳葉刀》的研究（237名患者）表明，瑞德西韋能有效縮短新冠患者的康復時間；而8月發表於《美國醫學會雜誌》的研究則表明，服用瑞德西韋的患者，在接受治療5天內症狀改善的可能性更高。

相比於安慰劑，瑞德西韋能有效縮短新冠患者的康復時間。來源：Beigel et al。， NEJM，翻譯：羅丁豪

利茲大學的病毒學家斯蒂芬·格里芬（Stephen Griffin）表示，“大家的目光都聚焦在瑞德西韋身上了，因爲這可能是我們目前最大的希望。”
 

然而就在上週，世界衛生組織（WHO）的“團結試驗”（Solidarity Trial）宣告失敗。在報告中，WHO指出，包括瑞德西韋在內的四種實驗藥物，都未能顯著改善新冠患者的死亡率。這項涉及了全球400多家醫院1.2萬多名患者的臨牀試驗表明，由FDA領導完成的新冠肺炎重症患者試驗中，接受瑞德西韋療法的患者死亡率約爲11%，而安慰劑組的死亡率則是11.2%；而NIAID完成的試驗則顯示，使用瑞德西韋29天后，試驗組的死亡率爲11.4%，對照組爲15.2%，但在統計學上不具備顯著性差異。美國斯克利普斯研究所主任埃裏克·託波爾（Eric Topol）說：“（瑞德西韋）明顯沒有滿足人們一開始的期望”。瑞德西韋的“神藥”征途，似乎在一瞬間功虧一簣。

瑞德西韋療效疑雲密閉

關於瑞德西韋的這些矛盾信息讓人們在過去幾周內愈發焦躁。在尋找新冠療法的早期路途上，規模較小、缺少對照組的臨牀試驗十分常見。SVB Leerink醫療投資銀行的分析師傑弗裏·波格斯（Geoffrey Porges）說：“我真是煩透了這些無對照組的研究。有50%-60%的患者康復出院，自然是個好消息。但新冠肺炎患者本來就有較高的康復幾率。”在沒有對照組的試驗中，科學家沒法知道究竟是瑞德西韋立了功，還是患者自身的免疫機制成功抵禦了新冠病毒。

而人們沒有想到的是，即使如今出現了ACTT-1和團結試驗這種規模較大、有對照組的臨牀試驗，瑞德西韋的療效仍然疑雲滿布：瑞德西韋很可能會縮短患者的康復時間，但它能不能改善患者的死亡率，依舊不得而知。

就在WHO公佈團結試驗的結果後，瑞德西韋的生產商吉列德（Gilead）發佈了一項聲明。在聲明中，吉列德指出團結試驗的結果“與其他臨牀試驗不符”，且仍未經過“同行評審”，不足以成爲“嚴謹的、建設性的科學討論”中的論據。因此，吉列德拒絕接受這項結果。

吉列德 圖片來源：Reuters

面對瑞德西韋療效的不確定性，福奇表示，這讓他想起了上世紀80年代初進行的艾滋病療法試驗。在這些試驗中，齊多夫定（AZT）只表現出了一般的療效——跟今天的瑞德西韋一樣。然而，研究人員在齊多夫定的基礎上繼續發展更好的療法，最終才成就瞭如今高效的艾滋病治療方案。而FDA於昨天批准使用瑞德西韋治療新冠肺炎的決定，無疑會爲瑞德西韋研究增添不少推力。福奇相信，瑞德西韋的命運會與齊多夫定一樣，前者將成爲新冠肺炎的標準療法。

即使有了瑞德西韋，還遠遠不夠

在FDA通過了使用瑞德西韋療法的決定後，首要的問題則是藥物數量。早在NIAID的臨牀試驗前夕，吉列德就已開始了瑞德西韋的大規模生產。報告顯示，按照每位患者接受10天的瑞德西韋治療來算，截至三月底，吉列德生產的瑞德西韋就已足夠治療3萬名患者了。吉列德表示，通過進一步流水線化瑞德西韋的生產，並且積極尋找原材料的新來源，他們有希望在今年年末前生產出足夠100萬名患者使用的瑞德西韋。

即使我們擁有了足量的瑞德西韋，也還是不夠。目前已知的瑞德西韋作用機制單一：瑞得西韋在體內的活性代謝產物爲一種三磷酸腺苷類似物，主要通過干擾病毒RNA複製酶來抑制新冠病毒複製；另外，瑞德西韋的副作用爲肝炎、低血壓和脫水。因此長期來看，最好的結果是能開發出多種抗病毒藥物，每一種的作用機理都不同。北卡羅來納大學教堂山分校的病毒學家蒂莫西·希恩（Timothy Sheahan）已經開始和吉列德的研究者一同對瑞德西韋進行進一步研究。他指出，“抗病毒抗性（antiviral resistance）的潛在威脅是不容忽視的。如果我們要防範這種威脅，就不僅僅需要一線藥物，還需要二、三、四、五線藥物。”

然而，新型藥物的開發並非一帆風順。在疫情早期被寄予衆望的氯喹（chloroquine）和羥氯喹（hydroxychloroquine）兩種抗瘧疾消炎藥物，不僅在WHO的團結試驗中沒有表現出顯著療效，在6月的英國大型臨牀試驗Recovery中，使用了羥氯喹的患者甚至比對照組的死亡率更高（羥氯喹組：25.7%，對照組：23.5%）。

與羥氯喹相似，兩種治療艾滋病的藥物，洛匹那韋（lopinavir）和利托那韋（ritonavir）的混合，也並未表現出顯著療效。Recovery臨牀試驗中，接受了洛匹那韋/利托那韋治療的1596名患者，死亡率與3376名對照組患者並無顯著差異。另一個備受期望的療法，即β干擾素（interferon-β）療法，在臨牀試驗中同樣表現不佳。

但是，研究者們仍然在尋找其他潛在的新冠藥物，希恩就是其中一員。在一項發表於《科學·轉化醫學》的研究中，他的團隊發現N4-羥基胞苷（NHC）能對抗包括新冠病毒在內的許多冠狀病毒，這其中甚至包含了對瑞德西韋具有抗性的一類新冠病毒變體。再生元（Regeron）開發的抗體雞尾酒療法也備受矚目。再生元團隊發表於《科學》的論文表示，這種名爲“REGN-COV2”的療法在恆河猴和金倉鼠中的療效顯著；而9月29日發表的臨牀試驗報告顯示，REGN-COV2在未對新冠病毒產生有效免疫應答的患者中效果顯著。

除此之外，其他非常有潛力的藥物靶點也逐漸浮現。就在本週二，背靠背發表於《科學》的兩篇論文指出，1型神經纖毛蛋白質（NRP-1）是新冠病毒入侵人體細胞的重要“幫兇”。如果抑制NRP-1和新冠病毒表面刺蛋白（Spike protein）的結合，那麼新冠病毒入侵細胞的效率就會大幅降低。

但要想確定潛在療法的效果，研究人員仍需要大量的臨牀試驗。幸運的是，我們今天的努力和經驗，不僅能在這次疫情中拯救生命，還能讓我們在下次面對類似的困境時準備得更好。