近十年來肺癌靶向治療效果矚目，顯著延長了靶點突變的晚期肺癌患者的總生存期。比如，亞洲人羣常見的 EGFR 突變、被稱爲「鑽石突變」的 ALK 突變等，目前多數能得到有效的靶向治療。

今天跟大家介紹一下非小細胞肺癌少見的驅動突變 NTRK（約 1%）的靶向治療研究。

神經營養因子受體絡氨酸激酶 （Neurotrophin Receptor Kinase，NTRK）家族包含 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3，它們分別編碼原肌球蛋白受體激酶 (TRK) 蛋白 TRKA、TRKB 和 TRKC。

NTRK 基因融合導致 TRK 嵌合蛋白過表達，引起不依賴配體的下游信號激活，因此是一種致癌驅動突變。

下面我們梳理一下目前研究中關於 NTRK 突變的治療方案中能打的都有誰？

無驅動基因方案

先來看看 2020 年 CSCO 非小細胞肺癌指南的推薦：

圖源：參考文獻 2

在指南中關於 NTRK 融合非小細胞肺癌的 I、II 級（優先）推薦是按照無驅動基因的肺癌治療方案（不靶向）。

爲什麼呢？專家的解釋是「由於 Entrectinib（恩曲替尼）和 Larotrectinib（拉羅替尼）在國內均未上市，因此本指南僅更新其爲Ⅲ級推薦。」

恩曲替尼

恩曲替尼是一種廣譜、具中樞神經系統活性的口服靶向藥物，靶點爲 TRKA, TRKB, TRKC, ROS1 和 ALK。

體外試驗對 TRKA、TRKB、TRKC 的平均中位抑制濃度爲 2nM。對三項 1-2 期臨牀研究 （STARTRK-2、 STARTRK-1 和 ALKA-372-001）彙總進行評估，恩曲替尼治療 NTRK 融合的實體瘤患者客觀緩解率 （ORR）爲 57.0%，中位無進展生存期 （PFS）11.2 月，持續緩解時間 （DoR）10.4 月，顱內客觀反應率 50.0%。

恩曲替尼常見的 3-4 級治療相關不良反應爲體重增加 （10%）、貧血 （8%）；最常見的治療相關嚴重不良反應爲神經系統疾病 （4%）。 2019 年 FDA 已批准恩曲替尼用於 NTRK 融合基因陽性實體瘤的治療。

圖源： 參考文獻 3

拉羅替尼

拉羅替尼是一種靶向 TRKA、TRKB、TRKC 高選擇性的小分子抑制劑。

發表在「Lancet Oncology」雜誌上一篇文章對三項關於 1-2 期臨牀研究進行合併分析， 159 名 TRK 融合陽性的腫瘤患者被納入並接受了拉羅替尼治療，在 153 名可評估患者中有 121 人 (79%) 獲得客觀緩解，24 人 (16%) 獲得完全緩解。在總體人羣中 （159 例），中位無進展生存期 （PFS）爲 28.3 個月，中位總生存期 （OS）爲 44.4 個月。

在 260 例接受拉羅替尼治療的患者中，最常見的 3-4 級治療相關不良事件是丙氨酸轉氨酶升高 (3%)、貧血 (2%)和中性粒細胞減少 (2%)。最常見的治療相關的嚴重不良事件是丙氨酸轉氨酶升高 (<1%)、天冬氨酸轉氨酶升高 (<1%)和噁心 (<1%)。未發生與治療相關的死亡。 FDA 已批准拉羅替尼用於無已知獲得性耐藥突變的 NTRK 融合腫瘤患者。

圖源： 參考文獻 4

TRK 二代抑制劑

恩曲替尼和拉羅替尼均屬於 FDA 已批准的 TRK 一代抑制劑，與其他靶向治療類似，也會面臨耐藥問題。

比如 NTRK 激酶區的突變如 G595R、 G639R、F589L、F633L、G667C、G709C 等，因空間位阻效應使得靶向藥物結合親和力降低，產生耐藥。

總的來說，NTRK 在非小細胞肺癌中屬於少見突變，上述介紹的藥物臨牀研究均爲多癌種實體瘤的 I-II 期研究，但從研究結果上看，患者是有機會進行靶向治療的，相信隨着更多藥物和臨牀研究發展，國內 NTRK 突變患者很快能進行有效的靶向治療。

參考文獻：

1. J Thorac Oncol. 2016 May;11(5):613-638.

2. CSCO 非小細胞肺癌臨牀診療指南 2020.

3. Lancet Oncol, 2020, 21(2): 271-282

4. Lancet Oncol，2020, 21, 531-540.

5. Ann Oncol, 2019, 30(Suppl 8): viii23-viii30.

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